PRIONES-CONFORMONES Y EVOLUCIÓN BIOLÓGICA

Priones-conformones y evolución prebiótica

En coherencia con lo expuesto hasta ahora, relativo al paradigma proteocéntrico, la información biológica conformacional debe aparecer ya en el escenario del origen de la vida.

En este sentido, la capacidad que manifiestan los priones, de propagación de sus conformaciones proteicas, podría haber sido muy útil durante la etapa de evolución química prebiótica (ver Ogayar, Sánchez-Pérez. Prions: an evolutionary perspective. International Microbiology. Vol.1, number 3. Sep. 1998). Con sólo poner ogayar-prions, sale el artículo completo.

Los estudios cristalográficos de la estructura de las proteínas sugieren que éstas sólo utilizan un número corto de conformaciones de plegamiento. Este número limitado de estructuras terciarias, o módulos proteicos, se eleva sobre un número mucho menor de estructuras secundarias y supersecundarias.

Por el contrario, encontramos una gran explosión de diversidad al analizar las secuencias de las proteínas. No obstante, el examen de los patrones de variabilidad de diversas familias proteicas nos muestra fuertes restricciones estructurales a dicha variabilidad.

Es ampliamente admitido que los segmentos génicos codificadores (exones), sobre los que operan mecanismos de generación de diversidad, se corresponden, básicamente con las unidades estructurales proteicas (módulos proteicos o dominios) seleccionadas a lo largo de la evolución. De hecho, los genes “fundamentales”, que están presentes en los exones de todas las células, debieron establecerse en las primeras etapas de la evolución celular, y siempre respetando las conquistas de los módulos estructurales básicos.

·      Etapas de la evolución proteica

Todos estos datos estructurales nos llevan a pensar que las proteínas pudieron haber evolucionado en dos grandes etapas:

1.   Una primera etapa de evolución prebiótica conformacional donde, a partir de secuencias polipeptídicas formadas al azar, se produce la selección de un número corto de conformaciones (unidades estructurales proteicas), que son las que actualmente encontramos en todas las proteínas.

2.   Una segunda etapa donde la evolución conformacional sigue llevando la batuta pero permitiendo una dimensión de evolución secuencial. En esta etapa, a partir de polipéptidos ya codificados genéticamente –y utilizando los mecanismos de generación de diversidad desplegados en la evolución biológica- se va acumulando una enorme variabilidad en las secuencias de las proteínas, pero siempre condicionada por la continuidad de las conformaciones seleccionadas durante la etapa anterior.

·      Origen del código genético

Durante la larga etapa de evolución química prebiótica  la estructura de las proteínas (en esta etapa, proteinoides) debió moldearse y seleccionarse por interacción directa con el medio. A partir del establecimiento del código genético (origen de las primeras células, y comienzo de la evolución por selección natural), toda modificación adaptativa de las proteínas (de las unidades estructurales seleccionadas en la etapa prebiótica) se produce por el nuevo camino que, paradójicamente, supone tanto estabilidad y conservación como una fuente de variabilidad:

1. PROTEÍNASàPROTEÍNASàARN (código genético)
2. ARNàPROTEÍNAS
3. ADNàARNàPROTEÍNAS

Así pues, parece que en el tránsito de la evolución prebiótica a la evolución biológica por selección natural, el medio pudo pasar, de jugar un papel moldeador directo, a jugar también un papel selector de las variantes proteicas codificadas genéticamente, aunque siga informando (interaccionando instante a instante) y propiciando los cambios conformacionales que están permitidos en el rango de plasticidad de cada proteína.

De este modo, la producción genética de las proteínas -además de garantizar la estabilidad y la conservación conformacional- permite, mediante una exaltación de variabilidad, aumentar el despliegue evolutivo de interacciones específicas proteína proteína y proteína ligando. Esta variabilidad debe evolucionar coherentemente en lo relativo a la especificidad: 

• Especificidad de especie, de forma que la variabilidad secuencial acumulada permita las interacciones fisiológicas entre las proteínas de la especie a la hora de formar máquinas y rutas de interacción proteicas cada vez más complejas.
• Especificidad de función, de forma que las funciones celulares más elementales se vayan desdoblando en otras nuevas mediante duplicación genética, que permita la unión específica a nuevos ligandos de forma coherente.

Durante la etapa prebiótica, alguna capacidad para propagar información conformacional proteica por contacto directo, similar a la que actualmente manifiestan los priones, pudo ser fundamental en el camino desde lo inorgánico hacia el mundo de lo vivo. Desde un punto de vista evolutivo, los proteinoides que adquiriesen esta capacidad (a los que en el artículo del 98 denominamos conformones) serían estructuras proteicas seleccionadas, esencialmente, por su capacidad para inducir cambios conformacionales –acordes con su estructura y función (la capacidad de propagación)- en determinados polipéptidos que presenten secuencias compatibles con el cambio.

De esta manera, los conformones actuarían como selectores de los cambios favorables (cambios de especificidad permisivos con las unidades estructurales esenciales o módulos proteicos), favoreciendo su propagación. Es decir, del conjunto de polipéptidos -formados al azar en la sopa primigenia, y compatibles con la capacidad para propagar sus conformaciones, que manifiestan los conformones- se seleccionarían positivamente aquellos que tuviesen sitios activos más adecuados para realizar actividades útiles cada vez más específicas. Pero éstos, aunque resultasen eficaces y duraderos en esta función, no dispondrían de mecanismos de herencia genética, rápidos y precisos, para transmitir estos cambios finos. 

En este punto, sólo mencionar que el paradigma de respuesta adaptativa rápida mejor conocido es el sistema inmunitario, del que ya hemos mencionado someramente los mecanismos de generación de diversidad de los anticuerpos. Más adelante volveremos sobre el tema, mencionando también la producción de anticuerpos catalíticos, donde se muestra la generación de cambios de especificidad y afinidad por los sustratos.

En esta etapa prebiótica se irían acumulando, y asociando, estas estructuras proteicas más eficaces, formando protobiontes con un metabolismo y una capacidad reproductora elementales.

Paradójicamente, a partir del establecimiento del código genético -después de un “mundo de ARN autocatalítico” y un “mundo de proteínas-conformones” coexistiendo y evolucionando independientemente- aparece el nuevo marco de la evolución biológica, en el que las proteínas se sintetizan genéticamente, y los ácidos nucleicos son gobernados por las proteínas para ejercer su función. Conviene señalar que en estos dos “mundos” la información es conformacional: las ribozimas y el ARNt debieron preceder al ARNm, y el primer código genético debió ser conformacional, seleccionado por la actividad aminoacil-ARNt-sintetasa, y no degenerado (como ya vimos en la entrada anterior).

Es obvio que, en algún momento de la evolución prebiótica, se debió establecer una coevolución entre estos dos mundos, en la que las proteínas, dada su mayor potencialidad estructural y funcional, comenzaron a utilizar el ARN (y posteriormente, en la evolución biológica, también el ADN) para garantizar la estabilidad de sus conquistas estructurales y una variabilidad secuencial coherente con ellas. 

Así, a lo largo de la evolución:

1. Primero se establecería una información conformacional proteínas-ARN.
2. Posteriormente se incorporaría la primera información secuencial proteínas-ARNm (código genético).
3. Por último, esta información secuencial se almacenaría en la molécula del ADN.

Como expuse en la entrada anterior, los ácidos nucleicos serían un instrumento de las proteínas y la información secuencial (tan importante como lo es la cultura para los humanos) estaría supeditada a la información conformacional.

Sin plantear siquiera muchos de los aspectos relativos al origen de la vida, que de momento dejamos aparcado, sólo señalar que, en esta coevolución prebiótica, las unidades estructurales proteicas se fueron seleccionando por su capacidad de interaccionar entre ellas, mediante interacciones débiles no covalentes, formando así estructuras más o menos complejas. De igual manera interaccionarían con el ARN formando ribonucleoproteínas, y seleccionando estructuras de uno y otro “mundo” fueron elaborando el código genético. 

Este proceso permitiría la formación de polipéptidos cada vez mas largos y eficaces. 

El aumento de eficacia vendría dado, entre otras cosas, por la mejora funcional que suponía la transición de una estructura proteica formada por varios péptidos pequeños (unidos por interacciones débiles) a un polipéptido formado por la unión secuencial covalente de éstos. 

Este proceso iría permitiendo la coselección de dominios proteicos (estructurales y funcionales) junto con determinados fragmentos salteados de las cadenas del ARN ambiental, monocatenario y lineal, compatibles con dichos dominios, que, de esta manera, devendrían en exones. 

Esta conquista evolutiva permitiría la posterior evolución modular. En este sentido, buena parte del denominado ADN basura vendría de entonces.

La paradójica universalidad del código genético, más que revelar un único origen celular procariota (parece absurda una única solución en este nivel de complejidad), revela un origen precelular seleccionado por los módulos proteicos. 

Antes de abordar la evolución celular, tan solo apuntar que las interacciones conformacionales iniciales en un marco de péptidos pequeños (módulos esenciales que interaccionarían formando complejos puzzles proteicos, anteriores a la aparición de polipéptidos más largos formados genéticamente) podrían estar representadas en la función de reconocimiento antigénico de los linfocitos T, basada en la discriminación entre lo propio y lo ajeno a través de la interacción específica entre el TCR y el complejo proteína del MHC y péptido antigénico (ver Ogayar, A. Presentación antigénica y puzzle conformacional. Una hipótesis (I). Inmunología 1991; 10: 19-23; y (II) 10: 97-103.

Conformones y evolución celular

No obstante la enorme ventaja evolutiva que supuso la aparición del código genético (primero sólo conformacional y luego secuencial-conformacional); para el modelo proteocéntrico, la primacía evolutiva debió seguir en manos de las proteínas y en la continuidad de su información conformacional, desde el origen de la vida a lo largo de toda la evolución biológica. Esta continuidad de información conformacional sería anterior a la continuidad del plasma germinal postulada por August Weissmann, y cuya versión molecular moderna es el denominado “dogma central de la biología molecular”. Sin embargo, no podemos mermar en absoluto la enorme importancia del ADN y el ARN como instrumentos de información y modificación de la síntesis de proteínas. Constituyen una suerte de programa informático, pero no pueden considerarse ni un informático ni un usuario de la informática.

En la continuidad de información conformacional de las proteínas tendrían una gran relevancia, entre otras, dos tipos de proteínas frecuentemente relacionadas en su función:

1.   Las proteínas de choque térmico (HSPs), entre las que se encuentran las proteínas acompañantes o chaperones.

2.   Los priones.

En el artículo anteriormente mencionado (Prions: an evolutionary perspective) se plantean dos posibles marcos teóricos, no del todo incompatibles entre sí, para definir el posible grado de participación de los priones/conformones en la evolución biológica:

• ·   Los priones como atavismo evolutivo de los conformones ancestrales que, como entidades independientes, coevolucionan con las células (comportándose de forma semejante a los virus).
• ·     Los conformones como proteínas celulares selectoras y propagadoras  de información conformacional.

Como ya se ha indicado, este segundo marco (que me parece el más plausible) no excluye la posible existencia de priones como entidades relativamente independientes, aunque no vamos a abordar este problema aquí. 

Este marco teórico encuentra apoyo en investigaciones acerca de la utilidad evolutiva de mecanismos moleculares semejantes a los de los priones, en eucariotas inferiores (en levaduras, en el hongo Podospora anserina, y recientemente también en plantas y en la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster). Estos mecanismos implicarían la propagación de cambios conformacionales en proteínas, de un modo semejante al postulado en la hipótesis de la proteína sola, para la replicación priónica.

Para la investigadora puntera en este campo, Susan Lindquist, los priones de levaduras se comportan como elementos genéticos heredables: “tanto en los priones de mamíferos como en los de levaduras, la estructura de las proteínas actúa de una manera que se creía exclusiva de los ácidos nucleicos: 

• En un caso como agentes trasmisibles de enfermedades.
• En el otro, como determinantes heredables del fenotipo”. 

Es decir, como un virus y como un gen, respectivamente.

Los priones se encuentran en levaduras sanas, y representarían, junto a algunas HSPs, un mecanismo para acumular variantes genéticas, que son suprimibles bajo determinadas circunstancias naturales, para posteriormente poder desplegarlas repentinamente en situaciones de estrés ambiental. En concreto, Hsp90 es un chaperón que actúa como un condensador (capacitor) molecular que permite mantener oculta una determinada cantidad de mutaciones del genoma.

Estos fenómenos proporcionan el primer mecanismo molecular plausible para que una célula responda a su ambiente con un cambio fenotípico heredable. En este sentido, se ha visto que algunas proteínas, incluyendo priones y amiloide, pueden ser plegadas por chaperones en dos isoformas, una de las cuales puede ser capaz de propagar y amplificar su malformación actuando como un molde sobre las isoformas normales.

Así, en la mosca de la fruta, la acumulación de proteínas de tipo priónico podría ayudar a formar o estabilizar la memoria a largo plazo, mediante la creación de grupos de proteínas de larga vida en las sinapsis.

Las últimas investigaciones publicadas (PNAS, 2016 May 24; 113(21):6065-70) por el grupo de S. Lindquist muestran el hallazgo de 500 proteínas en plantas con un comportamiento priónico. Pero no se trata de un fenómeno patológico sino de adaptación al ambiente a largo plazo, mediante la generación de un tipo de memoria conformacional, transmisible de generación en generación, de las condiciones ambientales.

Lindquist opina que estos cambios conformacionales de tipo priónico están conservados evolutivamente y pueden funcionar en una amplia variedad de procesos biológicos normales.

Así, para Lindquist, estos casos proporcionan argumentos convincentes de que la herencia fenotípica puede, a veces, estar basada sobre la herencia de diferentes conformaciones de proteínas más que sobre la herencia de ácidos nucleicos.

Visto el papel fisiológico que tienen tanto el cambio como la propagación de conformaciones de estas proteínas, en células sanas, propuse el ya citado término conformón para denominar a las proteínas que, utilizando estos mecanismos, no tienen un papel infeccioso:

1.   Ni en su posible origen prebiótico.

2.   Ni en su evolución celular.

3.   Ni en su fisiología.

Así, un conformón sería un agente proteico celular capaz de propagar una de sus posibles conformaciones (mediante contacto directo) en otras proteínas compatibles con este cambio. La proteína capaz de sufrir este cambio conformacional puede ser otra conformación distinta  de la misma proteína, u otra estrechamente relacionada, tanto estructural como funcionalmente, en el marco de una respuesta a cambios ambientales.

Origen de la célula eucariota

La Biología actual considera, con pequeñas variantes según autores, que la célula eucariota (literalmente la célula con núcleo verdadero) es posterior y está emparentada con los grupos de células más sencillas (bacterias y arqueas) denominados genéricamente procariotas, por ser células anteriores a la aparición de las células nucleadas. Las células procariotas tampoco tienen sistemas internos membranosos, entre otras cosas diferentes. No pretendo tratar aquí a fondo ninguno de los abordajes posibles de la sistemática celular. Tan sólo plantear una posible solución a la intrincada paradoja que aparece en algunas de esas "otras cosas" que diferencian a las células procariotas de las eucariotas.

Para ver algunas de estas diferencias, en un planteamiento más amplio del problema, recomiendo consultar el magnífico y estimulante libro de Javier Sampedro, “Deconstruyendo a Darwin” (Crítica. Drakontos), del que brevemente resumo aquí lo relativo a esta cuestión.

En este libro nos encontraremos con el enfrentamiento entre dos concepciones acerca del origen de la célula eucariota, y de la evolución en general. Por un lado tenemos la teoría endosimbiótica de Lynn Margulis, y, por el otro, la teoría de los tres dominios (Bacteria, Archaea y Eukarya) de Carl Woese, principalmente.

De la teoría endosimbiótica tenemos la versión más radical de Margulis, donde se afirma que “la fuerza evolutiva que generó a la célula eucariota no fue la selección natural, sino la simbiosis, la suma constructiva de funciones complejas y completas –bacterias enteras de hecho- previamente existentes. Luego está una versión más suavizada, que es la más probada y aceptada por el mundo académico, donde “las mitocondrias y los cloroplastos provienen, por simbiosis, de antiguas bacterias de vida libre”. En esta versión académica se compatibilizarían el gradualismo darwiniano con la simbiosis.

Por su parte Woese, entre otros, analizando ARNr 16S de diferentes estirpes celulares, mantiene que “el cuerpo central de la célula eucariota evolucionó gradualmente a partir de un solo microbio de la familia de las arqueas”.

Sampedro nos cuenta, también, que nuevos métodos en el campo de la evolución molecular, en particular el aplicado por Radhey Gupta, revelan que “de los centenares de genes eucariotas analizados, más o menos la mitad provienen de una antigua arquea. Pero la otra mitad proviene de otra bacteria totalmente distinta, una gram negativa. Estos resultados muestran que la célula eucariota ancestral no se originó directamente de una arquea o de una bacteria, sino que es una quimera formada por la fusión y la integración de los genomas de ambas, arquea y bacteria”.

Pero hay más: “Los datos de Gupta nos revelan….. que muchos genes aportados por la bacteria gram negativa a la fusión inicial están relacionados con el metabolismo,…………Y muchos genes aportados por la arquea están relacionados con el procesamiento de la información genética (replicación, transcripción y traducción)”.

“….la célula eucariota se formó una sola vez…., todos los eucariotas provenimos de la misma célula eucariota original”.

En otro capítulo de su libro, Sampedro apunta algunas limitaciones de la teoría de Margulis “basándose en tres desconcertantes misterios revelados por la biología molecular”.

·      Misterio 1. El splicing

Aquí se plantea la hipótesis de Doolittle y Gilbert de “que cada exón, es decir, cada segmento de gen comprendido entre dos intrones, corresponde a un segmento especializado de las proteínas” “¿Qué mejor forma de evolucionar que barajando de vez en cuando los exones, obteniendo así nuevas proteínas, nuevas combinaciones de viejos módulos, nuevos dispositivos biológicos formados sin necesidad de empezar desde cero todo el trabajo de diseño? La maquinaria del splicing (el spliceosoma) se encargaría luego de eliminar el chapucero intrón y pegar los dos exones vecinos en un gen por primera vez en la historia…, es muy parecido en todos los eucariotas, y es obvio por ello que debió inventarse antes de que los protistas, los hongos, los animales y las plantas emprendieran sus caminos evolutivos en solitario. Pero ningún procariota conocido tiene nada parecido a un spliceosoma. El splicing no parece provenir ni de una molesta chapuza añadida secundariamente al esencial dispositivo de la transcripción, ni de un inevitable accidente al que la evolución encontró después la utilidad de la evolucionabilidad: el splicing está integrado hasta el cuello en el mismísimo centro lógico de la factoría para leer genes que utilizan todas las especies de protistas, hongos, plantas y animales, seguramente desde la mismísima invención de la célula eucariota. Al menos en este caso, la evolucionabilidad es una propiedad de un sistema complejo, inventado una sola vez en la historia, sin formas transitorias obvias, integrado en el mismísimo epicentro de una factoría esencial del núcleo eucariota, y que ha permanecido esencialmente íntegro desde su aparición”. Todos estos hechos ponen en dificultad la teoría de Margulis.

·      Misterio 2. El cronocito

Aquí Sampedro analiza que, según la teoría de Margulis, “los genes compartidos por los cuatro reinos eucariotas debían estar ya presentes en el ancestro común de todos ellos, y cabría esperar que hubieran sido aportados bien por la arquea, bien por la bacteria”. De la comparación de genomas de bacterias, arqueas y eucariotas (Hartman y Fedorov, 2002), surge que “347 genes del genoma fundamental eucariota no tienen equivalentes en los grupos procariotas”.

El problema mayor viene cuando se averigua que estos “347 genes son los necesarios para construir las tres marcas de fábrica eucariotas (la endocitosis, el sistema de transducción de señales y la factoría del núcleo)”. 

Sampedro concluye: “Si la célula eucariota se formó por simbiosis, ¿cómo se traga que la esencia de la eucariotez haya conseguido escapar tan nítidamente del mecanismo simbiótico que dio origen a la mismísima eucariotez? No tiene sentido, y para mi es obvio que se nos está escapando algo muy fundamental”.

La solución propuesta por Hartman y Fedorov es que estos 347 genes fueron aportados, a la simbiosis, por una tercera célula denominada por ellos cronocito.

A Sampedro le parece “una hipótesis muy traída por los pelos,…., y del cronocito nadie tiene la menor noticia”.

·      Misterio 3. Las máquinas

“Del análisis de 1400 genes de la levadura Saccharomyces cerevisiae, se encontró que las 1400 proteínas fabricadas por ellos no vagan en solitario por la célula, sino que todas están formando parte de máquinas multiproteicas…, y la mitad de las máquinas están implicadas en la manipulación y utilización del material genético”. 

“Pero las redes de interacciones no se limitan a los componentes de una máquina. Hay numerosas proteínas que pertenecen a varias máquinas a la vez. La gran mayoría de las máquinas están asociadas entre sí, directa o indirectamente, a través de proteínas comunes…, toda la célula es una sola máquina”.

Según Luis Serrano, “cada proteína está implicada en tantas interacciones con las otras proteínas de la máquina, o con las proteínas de otras máquinas, que prácticamente no queda sitio disponible en la superficie de la proteína para añadir nuevos componentes”.

“En el seno de una máquina multiproteica, las lentas variaciones neodarwinianas de una proteína no tienen más remedio que venir compensadas por alteraciones en la proteína de al lado, de modo que la interacción entre las dos proteínas se mantenga y la máquina no se deshaga en pedazos. Si todas las células eucariotas están basadas en máquinas multiproteicas complejas, y si esas máquinas son en gran medida las mismas en todas las especies animales, lo más probable es que la materia prima de la innovación evolutiva no sea el gen, en su constante fluir acumulativo de cambios de aminoácidos, sino la máquina en su conjunto, que puede ser reclutada como tal en un nuevo lugar, tiempo o situación, tal vez mediante la mera sustitución de uno de sus componentes”.

Ø Hipótesis del Protocarionte

Después de este sugerente planteamiento del problema acerca del surgimiento de la célula eucariota, tomado del libro de Sampedro -del que tengo que elogiar la honradez intelectual de intentar entender todos los cabos sueltos, sin otros compromisos o ataduras- me propongo enunciar una posible hipótesis alternativa, radicalmente distinta de las actuales, coherente con mis planteamientos anteriores relativos a la primacía de la información conformacional, y que pueda dar alguna explicación a los misterios arriba expuestos. 

Se trata de una hipótesis muy revolucionaria, un arriesgado giro copernicano, donde el ancestro de los eucariotas fuese la primera célula en surgir (anterior a los procariotas), y con un particular sistema de evolucionabilidad (aumento sin dirección ni propósito alguno de la capacidad de evolucionar). Esta célula primitiva sería básicamente un núcleo, por lo que podría denominarse protocarionte o protocariota, y las bacterias y las arqueas serían producidas por ella a modo de semillas de evolucionabilidad. De este manera, al no ser células previas en la evolución a la aparición del núcleo genuino sería mejor denominarlas acariotas.

Así, en esta hipótesis, que podemos bautizar como hipótesis del protocarionte, los acariotas (bacterias y arqueas) se irían formando, a lo largo de millones de años de evolución, como organismos mínimos (semillas de evolucionabilidad) a partir de la actividad de splicing del spliceosoma primigenio, y del resto de la factoría del núcleo. Todo este proceso se desplegaría de manera coherente con la información conformacional seleccionada desde la etapa prebiótica.

Otras semillas de evolucionabilidad, formadas de forma semejante, serían los virus, los cuales, desde su origen, son específicos de cada tipo de células y coevolucionan con ellas.

Evolución exógena del metabolismo energético

Quizá la principal ventaja evolutiva de todo esto pudo ser la exaltación de mecanismos de evolución horizontal, exógena al protocarionte.

Esto implicaría que las actividades y funciones celulares pudieron evolucionar, en una primera etapa, por separado, pero coevolucionando con cierta autonomía: multiplicación de proteínas y metabolismo elemental; tomándolo todo (aminoácidos, nucleótidos y otros metabolitos) de la sopa primigenia. Hay que tener en cuenta que arrancábamos de una etapa prebiótica con un “metabolismo inorgánico” (con actividad catalítica mineral en el seno de arcillas) pero cada vez más organizado por actividad enzimática protobióntica inicial, seleccionada por los conformones.

La actividad protobióntica esencial, de la que surgieron los protocariotas, debió consistir en la organización de la maquinaria de síntesis y reordenación de las proteínas con el establecimiento del código genético y el splicing. En este periodo se debieron seleccionar los módulos conformacionales esenciales, por su capacidad para interaccionar entre sí y manejar el metabolismo, nucleótidos inclusive.

Una vez seleccionadas conformaciones proteicas y código genético (el primordio de la factoría del núcleo), los protocariotas pudieron formar, al azar, “yemas”, algunas de las cuales portasen un equipamiento enzimático fundamental capaz de realizar un metabolismo básico. Estas yemas con estructura acariota canalizarían internamente, con mayor o menor eficacia a lo largo de la evolución, el metabolismo inorgánico del exterior, interiorizando progresivamente la sopa.

Los eucariotas se formaron seleccionando exocitosis y endocitosis

Por su parte, los precursores protocariotas más eficaces serían los que comenzaran una actividad fagocítica cada vez más específica, de la que dependería su nutrición, ya que la sopa se iría esquilmando, y su metabolismo sería bastante más elemental que el desarrollado por las semillas de evolucionabilidad (conquistando ambientes muy diversos). Naturalmente esta especificidad estaría basada en la interacción entre proteínas de las membranas de los protocariotas y de los acariotas.

Así, durante este largo periodo, la selección natural favorecería la capacidad de los protocariotas para:

1)   Producir exomódulos acariotas con un metabolismo cada vez más eficaz que interiorizara los metabolitos más apropiados y los transformara convenientemente. Esto sería una especie de cultivo celular.

2)  Fagocitar los exomódulos con especificidad creciente, y seleccionarlos por su eficacia, desarrollando así un sistema de transducción de señales.

3) Desarrollar los mecanismos genéticos que exaltasen la variabilidad y especificidad: virus, elementos genéticos móviles y otros mecanismos de herencia genética horizontal.

En algún momento, tanto los acariotas como los virus seleccionados emprendieron una evolución relativamente independiente.

En cualquier caso, tras un largo proceso de evolución conjunta, la expansión eucariota no se debió producir antes del aumento significativo de oxígeno en la atmósfera, que permitiera la formación de la capa de ozono y la consiguiente salida de las células eucariotas de sus escondrijos.

La naturaleza de la célula eucariota a la luz de su origen

De esta manera, paulatinamente, se iría formando y seleccionando una célula eucariota única, a partir de la selección e incorporación de los exomódulos más eficaces -ya que los protocariotas constituirían el único vórtice de esta selección- y, al mismo tiempo, una auténtica explosión de diversidad acariota (bacterias y arqueas) emparentadas por su origen y evolución desde los protocariotas.

Así pues, el metabolismo energético se desarrollaría desde las células acariotas, exocitadas y endocitadas por las protocariotas. Sería un metabolismo externo al protocariota y realizado en el acariota con las proteínas que, al menos inicialmente, le proporcionara el protocariota. La exportación tendría como ventaja inicial la selección exterior, en ambientes muy diversos, de los tipos más ventajosos, y que esto fuese más fácil que el desarrollo interno de un complejo sistema integrado.

Esta actividad primitiva del protocariota es la base de la fisiología celular de todos los eucariotas actuales: del núcleo a la membrana plasmática y de la membrana plasmática al núcleo, integrando los tres sistemas exclusivos de las células eucariotas:

1.   La factoría del núcleo, con el spliceosoma incluido, que conlleva asociados la síntesis y procesamiento de las proteínas.

2.   El sistema de exocitosis y endocitosis.

3.   El sistema de transducción de señales.

INTERACCIÓN, ESTRUCTURA E INFORMACIÓN BIOLÓGICA

Estructura e información en el Universo

En la página 20 del libro La historia más bella del mundo, el astrofísico Hubert Reeves nos cuenta, de forma didáctica, que: “El gran descubrimiento de este siglo (el XX) es que el Universo no es inmóvil ni eterno…., que tiene una historia, no ha cesado de evolucionar, enrareciéndose, enfriándose, estructurándose…., esta evolución sucede desde un pasado distante….Sólo es un caldo de materia informe a una temperatura de millones de grados. Es lo que se ha llamado el “Big Bang”…. Lo consideramos el instante cero de nuestra historia”….

Más adelante (pg. 34): “La historia del Universo es la historia de la materia que se organiza”. Y en la pg. 36: “ En el inicio, el Universo es una crema espesa de partículas elementales: electrones, fotones, cuarks, neutrinos…, gravitones, gluones, etc….Los cuarks se asocian en protones y neutrones. Más tarde, estos se reunirán  en átomos, que formaran moléculas simples, que a su vez compondrán moléculas mas complejas, que….”. En la pg. 38: “ Las cuatro fuerzas de la física han dirigido la reunión de partículas, átomos, moléculas y de las grandes estructuras celestes…

Pero el calor disocia todo en los primeros tiempos y se opone a la formación de estructuras….

Fue necesario, entonces, que el Universo se enfriara para que las fuerzas pudieran actuar e intentar las primeras combinaciones de la materia….

¿Por qué hay fuerzas? Hoy sabemos que en todas partes son las mismas, de aquí a los confines del Universo, y que no han cambiado en absoluto desde el Big Bang”.

Y en la pg. 41: “Se puede decir que, en cierto modo, la complejidad, la vida y la conciencia ya estaban en potencia desde los rimeros instantes del Universo, que estaban “inscritas” en la forma misma de las leyes. Pero no como “necesidad”, sino como posibilidad”.

A continuación vamos a apoyarnos  en estos párrafos de Hubert Reeves sobre la organización del Universo, para abordar el problema de la información biológica desde un enfoque monista, teniendo en cuenta la necesidad de conectar la biología con la evolución general del Universo y sus leyes. No hay camino, no hay religión alguna, sólo es pura termodinámica (calor y temperatura): según sea la temperatura, la materia se integra o se desintegra en niveles de integración crecientes o decrecientes. En determinadas condiciones termodinámicas hay una tendencia universal a la complejidad estructural, fruto de la continua interacción de la materia, y la vida es una de sus manifestaciones.

Dada la universalidad de las cuatro fuerzas, y dada la estrecha relación entre materia y energía, podemos afirmar que no hay fuerzas sin partículas materiales, y que las primeras se manifiestan mediante interacción entre las segundas siempre que la temperatura lo permita. La interacción entre partículas y las fuerzas resultantes son consustanciales a la materia; y de ella emerge la estructuración de la materia en niveles de complejidad creciente. Además de la estructuración de la materia, la interacción determina las propiedades, procesos y fenómenos materiales. De todo lo dicho hasta ahora, va asomando claramente una relación entre la interacción y estructura de la materia con algún tipo de información.

Estructura e información biológica

Veamos que entendemos por información en general, y por información biológica en particular.

Sabemos que el término estructura atiende a la organización establecida en un cuerpo o en un conjunto, mediante determinadas distribuciones, disposiciones o relaciones entre sus elementos o partes. Por su parte, la acepción filosófica de información se refiere a dar forma o substancia a una cosa.

Así, buscando en un diccionario de filosofía, encuentro INFORMACIÓN: ….”La expresión matemática de información es idéntica a la expresión de entropía tomada con signo inverso. Y así como la entropía de un sistema expresa el grado de su desorganización, la información proporciona la medida en que dicho sistema está organizado. Así entendida, la información constituye un estado interno del sistema, del proceso tomado en si mismo, y puede ser denominada información estructural”.

Así pues, podemos concluir provisionalmente que desde, al menos, el Big Bang la materia se organiza en niveles de integración y complejidad crecientes -merced a la constante interacción mediante campos físicos de fuerzas- almacenando así información estructural. Es decir, la información en el Universo está determinada por la interacción (campo físico) y por la estructura o forma resultante, que informa las siguientes interacciones.

Sin meterme a fondo en la teoría de niveles, conviene resaltar que, a pesar del aparente caos de un Universo cambiante, los individuos o entidades de cada nuevo nivel de integración energético-material de la realidad, integran a todos los inferiores: partículas elementales, nucleones, átomos, moléculas, células, individuos pluricelulares; y no existe un nivel de integración con cualquier combinación al azar de los inferiores.

Por este motivo, conviene distinguir el concepto nivel de integración (constituido por individuos con unidad y existencia independiente) del concepto nivel de organización o complejidad (donde podemos admitir individualidades que nunca han existido libremente, como orgánulos, tejidos, órganos, etc.) para definir procesos de diferenciación y complejidad de las partes de un todo unitario (célula, individuo pluricelular).

Con estas premisas, quizá ya podamos plantearnos: ¿Es la información biológica una singularidad en el Universo?

En una primera aproximación podría parecer que si, ya que para el paradigma biológico actual, variacionista y genocéntrico, la fuente de información es genética, ya que se almacena y emana del ADN (mediante la ordenación secuencial de las cuatro bases nitrogenadas de sus nucleótidos constituyentes), fluye unidireccionalmente al ARN, y termina expresándose (mediante el código genético) en la estructura y función de las proteínas.

En este punto conviene adelantar la analogía que existe (de ahí su nombre) entre el código genético y el lenguaje humano escrito, para plantearnos otra cuestión: ¿Es la información humana una singularidad en el mundo animal?

Sabemos que si, que el lenguaje nos hace singulares, pero ¿qué tenemos en común y qué de diferentes con los animales? De momento sólo dejamos planteada la cuestión. Más adelante la abordaremos de nuevo, pero debemos entender que el lenguaje humano, en todas sus formas, es un producto más de nuestra evolución biológica (no una creación especial) que se puede explicar por nuestro origen animal, nuestra naturaleza social y nuestra evolución cultural.

Así, volviendo al problema de la información biológica, la Biología debe plantearse el conectar con el concepto, más general, de la información de la materia en el Universo para entender tanto el origen como la naturaleza de la información en los seres vivos, y además debe plantearse este problema en el marco de la rampa de la evolución molecular que condujo a las biomoléculas informativas (proteínas, ARN y ADN).

Es ampliamente admitido que, aunque el ADN almacene la información genética, las proteínas son las biomoléculas informativas que hacen cosas en el mundo de la biología molecular: determinan la forma y la estructura de la célula, gobiernan el metabolismo y están implicadas en los procesos de reconocimiento molecular. Y además hacen todas esas cosas merced a la información conformacional que portan en la disposición singular de sus átomos en su estructura tridimensional, lo que les permiten acciones moleculares específicas, frente a sus ligandos, mediadas por enlaces débiles (interacciones hidrofóbicas, enlaces de hidrógeno, enlaces iónicos y fuerzas de Van der Waals).

Pero además, las proteínas son estructuras muy plásticas. Muchos de los enlaces covalentes presentes en una cadena polipeptídica tienen libertad de giro, lo que confiere una gran dinámica conformacional al esqueleto peptídico. Las proteínas vibran, se dice que parece que “respiran”. Cualquier proteína puede potencialmente adoptar un gran número de formas diferentes o conformaciones, dependiendo, entre otras cosas, del ambiente molecular y de su dinámica funcional. 

La función biológica de una proteína depende de los grupos funcionales, expuestos en su superficie, agrupados en los centros de unión a los ligandos  (cavidades que la proteína forma según sea su particular dinámica de plegamiento y conformación). Así, por ejemplo, las proteínas alostéricas cambian reversiblemente de forma cuando los ligandos se unen a su superficie. Los cambios conformacionales producidos por un ligando pueden condicionar la unión de otro ligando, y así sucesivamente, formando rutas o circuitos funcionales de cambios conformacionales.

Así pues, como ya vimos en entradas anteriores, no es cierto que la información genética contenida en la secuencia de aminoácidos determine inexorablemente ni el plegamiento ni la conformación de las proteínas, como bien saben los bioinformáticos que intentan encontrar programas para su predicción a partir de sus secuencias.

Del genocentrismo al proteocentrismo

El problema que se plantea es similar al clásico del huevo y la gallina: ¿qué fue antes? Es decir, aquí debemos plantearnos si la información conformacional de las proteínas es expresión de la información genética secuencial del ADN o si, como pienso, ésta es un instrumento que utilizan las proteínas en los distintos niveles y etapas de la evolución biológica (precelular, celular y pluricelular). Esta es una polémica antigua en la Biología, con diversos matices que, por ahora no voy a abordar en su perspectiva histórica. Sólo quiero plantear que la Biología necesita un cambio: pasar del paradigma genocéntrico actual a un paradigma proteocéntrico. En este cambio, el ADN aparecería como el resultado escrito de la evolución “cultural” molecular de las proteínas (por seguir con la analogía lingüística de la información genética), con unos pocos textos editados (los genes) y muchos borradores (pseudogenes y otras secuencias metidas en el “saco” de lo denominado como ADN basura).

A continuación voy a presentar algunos argumentos a favor de esta hipótesis:

·      De la información conformacional a la secuencial

De forma coherente con la evolución de la información material en el Universo, asociada a la estructuración en niveles de integración creciente, la evolución de las proteínas debió pasar por una primera etapa, prebiótica, donde se seleccionaron muy pocas estructuras secundarias y los módulos básicos de las estructuras tridimensionales (que, posteriormente, irían evolucionando a las estructuras terciarias y cuaternarias conocidas). En esta etapa, como ya ampliaremos en otra entrada posterior, tendrían un papel especial los conformones (priones con actividad fisiológica). En este nivel de información tridimensional aumenta el número de estructuras seleccionadas. Pero donde se dispara el número es en la estructura primaria (información secuencial), que aparecería en una etapa ya biológica con la interacción espacial proteínas/ARN, primero, y, posteriormente, con la formación del ADN. Desde este momento las tres moléculas coevolucionan.

En esta etapa de la evolución la multiplicación de información secuencial es similar a la de los textos de la humanidad. El ADN almacenaría la “cultura” molecular de las proteínas.

·      Código genético conformacional y código genético secuencial

Sabemos que el código genético es degenerado, y que se da el denominado balanceo de la tercera base en los tripletes o codones del ARNm. Este es un código secuencial, mediante el cual se descifra la información genética almacenada en el ADN, para traducirla en la secuencia de aminoácidos de una cadena polipeptídica. De nuevo, y en coherencia con lo anteriormente dicho, este código secuencial sería un resultado posterior, y más acabado, de la coevolución inicial entre proteínas y ARN. 

Modelo de ARNt

Esta interacción inicial produciría un código conformacional primitivo, que no es degenerado, y se manifiesta en las interacciones específicas entre cada uno de los veinte aminoácidos con sus ARNt correspondientes, mediadas por veinte enzimas aminoacil-ARNt-sintetasas específicas de ambos (ARNt y aminoácidos). 
Cada sintetasa reconoce específicamente un aminoácido y el bucle D de su ARNt correspondiente. Es decir, si en el código genético secuencial a un determinado aminoácido le pueden codificar hasta seis tripletes distintos, los seis ARNt correspondientes (cada uno con su anticodón) tendrán todos el mismo bucle D que reconocerá la aminoacil-ARNt-sintetasa específica.

·      Análisis genómico y proteómico

El análisis de los genomas investigados, especialmente el del genoma humano, nos revela, entre otras cosas, que el tamaño del genoma de un organismo no está directamente relacionado con su complejidad biológica. Así, mientras que, sorprendentemente, en humanos se han detectado entre 20.000 y 25.000 genes, la planta Arabidopsis tiene 25.706, el nematodo C. elegans 18.266, la mosca Drosophila 13.338 y la levadura Saccharomyces aproximadamente 6.000.

Además, el genoma humano se asemeja un 98% al del chimpancé y un 60% a la mosca Drosophila melanogaster. Por otra parte, se estima que el 95% del genoma es ADN basura, aunque pudiera tener alguna función.

Pero lo más desconcertante, desde un punto de vista genómico, es que hay más proteínas que genes. Esto es, más mensajes funcionales que genes; y aún más mensajes si tenemos en cuenta el aumento de información causal y casual (contingente) contenida en las rutas o circuitos funcionales de cambios conformacionales de algunas proteínas.

Por su parte, el análisis proteómico nos revela que el conjunto de proteínas expresadas por un genoma experimenta un gran dinamismo:

Ø Dirigen y regulan la expresión génica.

Ø Son modificadas, después de su síntesis, por otras proteínas.

Ø Interaccionan entre si, formando estructuras proteicas complejas (rutas o circuitos funcionales de cambios conformacionales, complejos enzimáticos, máquinas proteicas).

La Biología actual explica que varios fenómenos pueden generar mayor complejidad en las proteínas expresadas en los eucariontes superiores de la anticipada a partir del análisis genómico:

1.   El corte y empalme alternativo (splicing) de un pre-ARNm da lugar a diferentes ARNm a partir de un mismo gen, en diferentes tipos de células o en distintas etapas del desarrollo. El corte y empalme alternativo puede estar regulado por proteínas de unión al ARN que se unen a secuencias específicas cerca de los sitios de corte y empalme regulados.

2.   Variaciones en la modificación postraduccional de algunas proteínas.

3.   Diferencias cualitativas en las interacciones entre proteínas y su integración pueden contribuir significativamente a las diferencias en la complejidad biológica entre los organismos.

4.   Además existe el proceso denominado edición del ARN (RNA editing) que cambia las secuencias del pre-ARNm en el núcleo. De estos cambios resulta un ARN maduro con una secuencia diferente a la de los exones correspondientes en el ADN genómico. La consecuencia final de este proceso es una proteína funcionalmente diferente.

Parece claro que todos estos procesos implican a proteínas manejando ARN, modificando, interaccionando y, en definitiva, organizando estructuras con otras proteínas; esto es creando genuina información biológica.

El agente y el objeto: La proteína y el gen

Desde esta perspectiva proteocéntrica, los genes deben ser considerados como instrumentos que utilizan las proteínas para garantizar la formación de polipéptidos que sean coherentes con otros de su “población molecular” y con su función. Para ello, los polipéptidos deben conservar determinados aminoácidos en sus secuencias, denominados motivos, que garanticen la interacción con otros polipéptidos específicos (especificidad de especie) y con sus moléculas ligandos (especificidad de función).

Por otra parte, los genes también son un instrumento importante para lo que podríamos denominar “baraje” modular, que implicaría la construcción de nuevas proteínas a partir de los módulos proteicos o dominios codificados en los exones. Por duplicación y baraje genético también se consiguen nuevas pautas en el desarrollo ontogénico, como los genes Hox.

No obstante la importancia que tiene para la evolución biológica la progresiva complejidad y variabilidad que va adquiriendo el objeto genético (los genes como instrumento de las proteínas), la genuina variación fenotípica surge de la interacción entre proteínas y su medio molecular, de la que la variación genética es resultado y punto de partida sucesivo, a la vez.

En este sentido, ocurre igual con los avances tecnológicos y la evolución humana, donde los principales saltos de nuestra evolución cultural tienen que ver con avances en la información: desde la aparición del lenguaje oral (con la que nos distinguimos como especie social) hasta los sucesivos avances de la comunicación escrita, de los que destacaremos la imprenta y la informática. Aunque aquí es, a primera vista, más fácil distinguir el agente (el sujeto) del objeto, no olvidemos algunas acepciones del concepto de alienación o enajenación, donde el producto se vuelve ajeno a su productor y lo domina, esto es, el objeto (producto de la actividad humana) aparece con vida propia. Más adelante volveremos sobre esto.

La evolución biológica requiere variación y herencia de esa variación que le dé coherencia evolutiva. Esto es consecuencia de una de las características fundamentales de la teoría de niveles de integración: todo nivel emergente debe evolucionar sobre la estabilidad de las conquistas evolutivas del nivel inferior. Así, aunque el surgimiento de la célula se hizo sobre la conquista de los mecanismos genéticos de síntesis de proteínas, condicionantes de la evolución posterior, no debemos dejar de situar el carro detrás de los bueyes para poder avanzar. 

El proceso evolutivo avanza merced a las interacciones entre proteínas y entre éstas y su medio molecular, del que los ácidos nucleicos forman parte. En este sentido, el denominado “ADN basura” vendría a ser el resultado evolutivo de la peripecia de las proteínas que evolucionan, entre otros factores ambientales, sobre la plantilla genética que asegura su producción coherente. Sería algo así como las notas o borradores de los textos, producidos por las proteínas, y que la selección natural editará como genes.

Esta idea instrumental y proteocéntrica del genoma permite entender muchas paradojas de la genética. Así, por ejemplo, sabemos que algunos genes pequeños de una hebra del ADN pueden, en realidad, estar situados dentro de los intrones de otros genes más largos de la otra. En este caos genético, ¿cómo puede una mutación mejorar ciegamente un producto si, además, influye en otras proteínas de la misma hebra y de la complementaria? Este caos se entiende mejor si, en vez de entidades que se expresan espontáneamente, los genes se consideran como textos manejados por las proteínas; de la misma manera que un escritor maneja sus notas, sus borradores y sus libros, para editar un texto.

Genotipo y fenotipo. Mérito y alcance de la Genética

El fenotipo no es la mera manifestación de un genotipo sino la consecuencia de un proceso más o menos complejo de interacciones y actividad proteica. La única relación directa genotipo-fenotipo es la secuencial, ni siquiera la conformacional, donde se relacionan, mediante el código genético, la secuencia lineal de bases nitrogenadas del ADN (genotipo) con la secuencia lineal de aminoácidos de un polipéptido (fenotipo).

El gran mérito de Mendel fue el desentrañar el mecanismo de transmisión de los factores de herencia (posteriormente denominados genes) con una concepción de herencia particulada, como si fueran dados o monedas.

Cuando lanzamos un dado o una moneda, podemos calcular la probabilidad teórica de un suceso determinado con ellos: sacar cara, cruz, cinco, par, impar, etc. Posteriormente se puede ver que para que los resultados observados se aproximen a los esperados es conveniente realizar un número muy alto de experiencias. Mendel eligió muy bien los organismos y los caracteres heredables observados y, a ciegas, sin saber qué tipo de “dado” o “moneda” tenía entre manos, realizó sus cruces y observó. De estas observaciones sacó sus leyes, y lo universal de sus leyes tuvo que ver con su hipótesis de que cada carácter estaba determinado por dos factores hereditarios (paterno y materno) que, posteriormente se vio se transmitían igual que lo hacen los cromosomas durante la meiosis gametogénica. Con la posterior determinación de que el ADN de los cromosomas es el material genético se averiguó la naturaleza química del “dado” o “moneda” genética. Pero también se vio que todo era más complejo que un simple juego de azar.

Con las leyes de Mendel se estableció la relación “un gen un carácter” sin precisar la naturaleza del mismo: estructural, funcional, de comportamiento, patológico, etc. Prácticamente se estableció una relación, teleológica y casi teológica, del tipo: “dado un carácter hereditario cualquiera, detrás de él alguien habrá colocado el gen correspondiente”.

Aquí la Genética, en vez de abandonar su posición genocéntrica, se encerró en dogmas centrales y en abstracciones matemáticas, asfixiando el alma viva de la Biología (fundamentalmente la biología evolucionista que acababa de nacer con Darwin).

Estas abstracciones matemáticas estaban justificadas en Mendel y poco más, pero desde que se averiguó que la relación directa entre genotipo y fenotipo es secuencial, todo lo demás debe ser bioquímica y fisiología, sensu lato, nada más.

Sobran, pues, todos los artificios complejos para seguir manteniendo el genocentrismo: epistasias, mendelismo complejo, herencia no mendeliana, entre otros, donde los genes tienen el carácter substantivo de “mensaje fenotípico”, cuando realmente sólo son portadores de una información secuencial para construir un polipéptido. Además, como vimos anteriormente, los números de los análisis genómicos cantan: no sólo compartimos el 99% de la secuencia de genes con el chimpancé, sino que tenemos prácticamente el mismo número de genes que el nematodo Caenorhabditis elegans. La evidente desproporción entre la complejidad del nematodo y la de los humanos no favorece la importancia que, actualmente, le damos a los genes como determinantes biológicos de casi todo. Está claro que ni la complejidad humana ni la del nematodo viene determinada por los genes.

Estructura cuaternaria de un anticuerpo

En la década de los 60, del siglo pasado, los cálculos sobre el número de genes en humanos no bajaban de cien mil, aunque algunos entusiastas los ampliaban a millones, según las necesidades de mensajes. Así, por ejemplo, la Inmunología planteaba el problema del origen genético de la diversidad de los anticuerpos: ¿cómo es posible explicar mediante la genética clásica que seamos capaces, los humanos, de sintetizar anticuerpos específicos frente a decenas de millones de determinantes antigénicos diferentes? Además se estimaba que, por cada determinante antigénico o epítopo, se producen más de cien anticuerpos específicos distintos, que reconocen este epítopo con diferentes grados de afinidad.

En consonancia con el dogma central de la Biología molecular, la corriente mayoritaria de pensamiento, en Inmunología, mantenía que la línea germinal debía contener un gen para cada uno de los polipéptidos que integran los anticuerpos, y que con los 3.000 millones de pares de bases del ADN había suficiente para ello.

En 1965, William J. Dreyer y J. Claude Bennett propusieron la hipótesis somática, donde se postulaba que, para formar los polipéptidos de los anticuerpos, la línea germinal contendría muchos genes V (uno por cada una de las posibles regiones variables) y un solo gen C para la región constante. A medida que la célula madurara, se seleccionaría al azar uno de los genes V, que se combinaría con el gen C para crear un fragmento único de ADN que codificaría el polipéptido completo de un determinado anticuerpo.  Estos postulados chocaban frontalmente con los principios doctrinales de la época. Se consideraba que el genoma debe permanecer intacto a lo largo de todo el desarrollo del organismo, y que tan sólo se produce recombinación durante el proceso de la meiosis.

Sin embargo, en la década de los años 70, la aplicación de las técnicas del ADN recombinante al estudio de los genes de las inmunoglobulinas demostró que estos sufren reordenación somática y que ésta es mucho más complicada de lo que Dreyer y Bennett suponían. Así pues, el grupo de P. Leder (1974) y sobre todo el de S. Tonegawa (1976) descubrieron en los procesos de reordenación somática de minigenes V D y J del ADN, de los linfocitos B, los responsables de la enorme diversidad que exhiben las regiones variables de los anticuerpos.

Teoría de niveles y fenotipos

En el enfoque proteocéntrico estos “mensajes” son el resultado de las interacciones proteína-proteína (rutas de interacciones conformacionales y máquinas proteicas) y proteína-ligando (incluidos el ADN y el ARN) en una suerte de ecología molecular.

Desde una perspectiva de niveles de integración, conviene distinguir tres niveles de desarrollo y tres niveles de fenotipo: proteico (secuencial y conformacional), celular y pluricelular.

Hay que correlacionar los tres niveles de desarrollo con lo que va en vanguardia y lo que está automatizado en la evolución. Así, por ejemplo, en la evolución del cerebro en capas, donde la capa más externa es la más abierta a las fluctuaciones ambientales, mientras que las más internas son las más automatizadas.

En estos niveles, más determinados genéticamente o más abiertos a alternativas celulares más complejas, deben actuar proteínas con menor o mayor jerarquía de plasticidad conformacional: tipo llave-cerradura, ajuste inducido, proteínas alostéricas, chaperones, priones).

Pero además de la coherencia de los niveles biológicos, y de su información intrínseca, hay que prestar atención a la coherencia entre cada nivel y su medio ambiente, determinante de su particular evolución.

Así, por ejemplo, en la evolución humana, que presenta un gran número de conquistas en poco tiempo, no sólo no hay un gen del habla, sino que tampoco hay un gen del lenguaje escrito, del cálculo infinitesimal, de la mecánica cuántica ni de ninguna de las grandes conquistas culturales; lo que hay es una base biológica de especie (evidentemente no sólo genética) que interacciona con el medio humano social y cultural. De estas interacciones resultan nuevas conquistas culturales que complejizan el medio humano y permiten interacciones más complejas, y así sucesivamente.

Es decir, en general, las interacciones entre el ser vivo y su medio van tejiendo una red de relaciones causales y contingentes (auténtica información estructural), cuya coherencia histórica constituye uno de los polos de la herencia biológica sobre la que opera la selección natural.

En definitiva, la genética debería rendirse a la evidencia de que los organismos vivos tienen muchos menos genes que mensajes funcionales, y que éstos tienen otra naturaleza.