EUCARIOGÉNESIS: UNA NUEVA PERSPECTIVA

 

Tomando el reciente artículo del equipo de Toni Gabaldón en Nature como referencia de la revisión del estado actual del conocimiento sobre la formación de la célula eucariota, podemos subrayar que la eucariogénesis no ocurrió en uno o dos actos puntuales de endosimbiosis entre una bacteria y una arquea sino, más bien, del continuo intercambio genético gradual entre muchas especies de estos grupos procariotas. También se aprecia la participación de ciertos virus en estas oleadas de transferencia genética horizontal. En todo este proceso gradual, la endosimbiosis mitocondrial es considerada como un suceso tardío que afectaría a algún precursor de LECA (último ancestro común de los eucariotas). Así pues, la endosimbiosis mitocondrial (propuesta por Margulis) vendría precedida de la formación de ancestros pre-LECA (huéspedes protoeucariotas), en ecosistemas microbianos complejos, mediante procesos de transferencia genética horizontal entre especies procariotas asociadas de formas diversas. A continuación, vamos a ver algunas de las dificultades pendientes de la eucariogénesis.

En prácticamente cualquier texto de biología donde se plantee el origen de la célula eucariótica es frecuente encontrar frases del tipo: …es uno de los principales problemas –misterios, retos– de la biología evolucionista; …representa el mayor salto, la mayor discontinuidad, de la evolución biológica…

Para abordar este reto es preciso movilizar ingentes cantidades de datos genómicos y proteómicos, pero también ponderar la prioridad o precedencia, y la naturaleza de los agentes moleculares y celulares del proceso de origen. Además del abismo entre los procariotas y los eucariotas, sin intermediarios evolutivos, también encontramos una brecha dentro de los procariotas entre arqueas y bacterias, ya que curiosamente las arqueas están más cerca de los eucariotas, con los que presentan ciertos rasgos comunes. En una primera aproximación al problema de la naturaleza diferencial de unos y otros tipos, podríamos decir que los procariotas son más genéticos (con información secuencial que codifica proteínas ordenadas con una estructura y función únicas) y los eucariotas más plásticos (con un buen número de proteínas dotadas de estructuras intrínsecamente desordenadas, que les permite manejar una información conformacional tanto pre como epigenética). Veremos más adelante la importancia de dilucidar si el origen y evolución de las proteínas va de desorden a orden o al revés.

Las diferencias entre arqueas y bacterias también presentan ciertas paradojas relativas a su relación con los ancestros de los eucariotas. Por un lado, tenemos un problema con la composición de la membrana celular de LUCA (el último ancestro común de todas las células): sabemos que las membranas de las arqueas actuales están compuestas de isoprenoides, mientras que las de bacterias y eucariotas están constituidas por ácidos grasos. Por otra parte, LUCA se muestra exento de proteínas implicadas en la división celular y en la regulación del ciclo celular, denotando una carencia de respuesta adaptativa frente a un medio que, independientemente de su estabilidad, era totalmente novedoso frente a la vida emergente. Además, en las oleadas de adquisiciones génicas pre-LECA (anteriores a la endosimbiosis mitocondrial) por parte de donantes procariotas, predominan las contribuciones bacterianas frente a las arqueanas.

Los investigadores que intentan poner orden en este rompecabezas genómico y proteómico se enfrentan a grandes dificultades y dilemas: la tarea de recomponer las posiciones relativas de LUCA y LECA en el árbol filogenético está basada en una concepción de herencia vertical, y aquí vemos múltiples eventos de transferencia genética horizontal, incluyendo la endocitosis, que complican enormemente el trabajo. Los investigadores se plantean la posibilidad de que muchas de las piezas del rompecabezas se hayan perdido para siempre o experimentado grandes cambios que dificulten su ubicación. En este orden de cosas, quizá convenga plantearse otras alternativas sobre el flujo de información biológica para este intrincado rompecabezas.

 

¿Cuál es la naturaleza esencial de la vida en la Tierra?

Con las evidentes diferencias entre procariotas y eucariotas, con brechas y misterios insalvables entre ellos, podríamos llegar a plantearnos la posibilidad de estar ante dos “orígenes” diferentes de la vida, aunque conectados: proteocéntrico y genocéntrico, cada uno con una naturaleza esencial diferente.

Ya comentamos anteriormente que, en sentido amplio, los procariotas son más genéticos, mientras que los eucariotas son más plásticos. Aunque, más adelante iremos desarrollando esta primera pincelada sobre la naturaleza esencial de ambas células, vamos a esbozar aquí que por más genético queremos señalar: procesos más deterministas y dependientes del azar que origina mutaciones, y proteínas más estructuradas y con funciones únicas, asociadas a mecanismos del tipo llave cerradura. Por su parte, los eucariotas son más plásticos: con procesos de flexibilidad adaptativa ‒mediante proteínas que exhiben un mayor o menor grado de desorden estructural intrínseco‒ frente a la contingencia ambiental. Los eucariotas adquieren información conformacional estable cuando sus proteínas esenciales interaccionan con distintos ligandos, vulnerando el dogma de Anfinsen: una secuencia, una estructura y una función. Así, sobre su herencia genética, despliegan una evolución eminentemente epigenética.

Siguiendo este razonamiento, las diferencias funcionales y estructurales entre ambos tipos celulares –entre LUCA y LECA– son tan grandes que debemos plantearnos algunas preguntas que orienten nuestras pesquisas: ¿cómo ha trazado la evolución biológica en la Tierra dos caminos tan diferentes? Realmente –además de la ausencia de intermediarios entre procariotas y eucariotas– hay tantas diferencias entre ellos, que resulta muy difícil imaginar cómo pudo surgir la célula eucariota a partir de la procariota; y, también, ¿por qué? Dado que los procariotas son los organismos mejor adaptados a todos los ambientes, controlan todos los metabolismos, la herencia vertical y horizontal, tienen formas increíbles de resistencia; entre otras características favorables, ¿qué presión selectiva fue tan fuerte para que de algunos de ellos surgiera, en un considerable periodo de tiempo, la célula eucariota? Y no me refiero ni a la mitocondria ni a los cloroplastos –bien explicados por la teoría endosimbiótica de L. Margulis– me refiero fundamentalmente al núcleo, al retículo endoplásmico, al aparato de Golgi, al citoesqueleto y a todos los sistemas funcionales asociados con estos orgánulos. Quizá deba revisarse el planteamiento de que lo más simple precede siempre a lo más complejo: en este caso la creencia –presente en todas las hipótesis actuales– de que, en la evolución biológica, los procariotas precedan a los eucariotas. Pero, de momento, sigamos con este razonamiento y con la idea añadida de que los procariotas son “más genéticos”, mientras que los eucariotas son “más plásticos”. Estas ideas nos llevan también a plantearnos: ¿son los virus un tipo de procariota ancestral, extremadamente genético? Todas

estas cuestiones que surgen alrededor de las enormes diferencias esenciales entre procariotas y eucariotas son fundamentales dado que, la muy influyente biología molecular –y su flamante dogma central, de información en un único sentido– se fundó sobre investigaciones realizadas con bacterias y virus que las infectaban (bacteriófagos); dejando aparte a la otra rama esencial de la vida, los eucariotas. Veremos cómo esta acta fundacional procariota y genético, de la nueva biología, va a condicionar al planteamiento de sus grandes problemas marco –origen, naturaleza y evolución de las células– y de sus contextos, anterior y posterior: la evolución pregenética y epigenética. En definitiva, para intentar averiguar el origen, la naturaleza y la evolución de LUCA y LECA –y sus misteriosas relaciones–, debemos volver a plantearnos algunas viejas cuestiones respecto al origen de la vida del tipo ¿qué fue primero, el huevo o la gallina? Recordemos, igualmente, que estas cuestiones giran alrededor de: ¿qué fue prioritario en el origen, el ARN/ADN o las proteínas?, o mejor aún, ¿qué fue prioritario, la información conformacional de las proteínas –y también de las ribozimas– o la secuencial del ARNm y el ADN? O, en síntesis, ¿qué fue prioritario, la estructura o la función?

En el modelo proteocéntrico, que defiendo, la primera célula tendría una naturaleza heterótrofa, esencialmente eucariota: sería básicamente un núcleo, con un metabolismo elemental, prácticamente limitado a la producción de proteínas y ácidos nucleicos, y una fisiología centrada en el tránsito de información externa, de la membrana celular al núcleo -rutas de transducción de señales-, y de respuesta adaptativa interna del núcleo a la membrana celular. En el inicio y en el final de ambas rutas informativas podría estar presente la triada formada por proteínas intrínsecamente desordenadas (IDPs), chaperones y priones (o proteínas funcionales, tipo prión, que denomino conformones). Además, este flujo de información, entre el primordio de célula eucariota ‒a la que denomino protocariota (o quizá mejor arqueocariota, para evitar confusiones con otras denominaciones semejantes) ‒ y el medio externo, iría reforzado por una continua y contingente producción de vesículas de exocitosis (cargadas, en principio al azar, de proteínas y ácidos nucleicos) que, sin propósito alguno, colonizarían el medio exterior, e interiorizarían y seleccionarían partes del “metabolismo” mineral abiótico. Muchas de estas vesículas estarían abocadas a volver, por endocitosis, a las células protocariotas. De esta manera, se iría haciendo, lentamente y de forma exógena, el metabolismo energético. Así, en el modelo proteocéntrico ‒con este continuo baile de exocitosis y endocitosis‒ se formarían tanto los eucariotas como todos los acariotas (entidades sin núcleo verdadero): las arqueas, las bacterias y los virus.

Como apoyo de esta hipótesis, en el análisis genómico comparado, las bacterias aparecen como las portadoras de los genes del metabolismo, las arqueas ‒más próximas a los eucariotas‒ portan genes del procesamiento y transmisión de la información genética (replicación, transcripción y traducción); mientras que los genes exclusivos de los eucariotas están implicados en la factoría del núcleo spliceosoma incluido‒, en la transducción de señales y en los mecanismos de exocitosis y endocitosis. Por otra parte, la creciente acumulación de conocimiento respecto a las vesículas extracelulares conocidas como exosomas también sustentan fuertemente esta hipótesis.

Además, en el interior de las vesículas de exocitosis, tanto el material genético como las proteínas resultantes –ambos producidos de forma contingente y necesaria por la maquinaria nuclear, que ya había iniciado su andadura genética– pudieron seleccionarse, sin problemas de coherencia funcional, en su encuentro con el premetabolismo mineral exterior. Algunas de estas vesículas alcanzarían la vida libre como acariotas, y otras volverían por endocitosis a la célula protocariota, proporcionando así los nutrientes necesarios. En algunos casos, se podrían establecer relaciones de endosimbiosis, integrando, así, el metabolismo exógeno conquistado. Es muy probable que se estableciese una línea evolutiva de endosimbiosis que, en vez de tratarse de un hecho puntual, pudiese continuar en determinados ambientes. Así, el inicio del metabolismo energético eucariota sería por integración modular funcional, en una línea evolutiva de endosimbiosis sucesivas, desde un metabolismo acariota exógeno.

En este modelo proteocéntrico, iríamos desde la evolución prebiótica hasta el protocariota (con lo que LUCA y LECA serían la misma célula), del que saldrían tres ramas: una rama central, o tronco principal, que constituiría la continuidad eucariota (es interesante recordar que los eucariotas son básicamente monofiléticos); otra rama, que partiría próxima al protocariota (o arqueocariota), que se escindiría en los dos grandes filos de las arqueas; y múltiples ramas entrecruzadas propias de los múltiples filos bacterianos. Además, prácticamente, cada tipo celular coevolucionaría con sus correspondientes virus específicos.  

En el paradigma genocéntrico, la información genética y su variabilidad marcaría el paso de la evolución, desde un origen de la vida procariótico. No obstante, muchos investigadores afirman estar lejos de saber cómo eran las primeras células; cuantos más datos se acumulan más misterios aparecen y más difícil es casar las piezas del rompecabezas del origen de la célula eucariota a partir de las procariotas. Los principales datos utilizados en este enfoque son de tipo genético, comparando genes de organismos actuales, obtenidos tanto de cultivos celulares como, de forma masiva, aplicando técnicas de análisis metagenómico. Pero algunos investigadores opinan que los datos obtenidos mediante este enfoque presentan ciertas limitaciones. Por una parte, los análisis ponen de manifiesto que, en las primeras etapas de la historia de la vida, diferentes grupos de genes cambiaron a distintas velocidades; produciéndose, en general, una evolución inicial acelerada, por lo que no podemos evaluar igual a unos grupos de genes que a otros. Por otra parte, el paradigma genocéntrico se enfrenta con otras controversias: ¿cuántos dominios presenta el árbol evolutivo, dos o tres? ¿Cómo es el proceso de eucariogénesis: gradual con algún suceso de endosimbiosis –como el origen de la mitocondria y el cloroplasto– o totalmente de endosimbiosis en serie? Como es bien sabido, la “Teoría de la endosimbiosis serial” fue propuesta por Lynn Margulis (1967), y, básicamente, dice que la célula eucariota se formó por la fusión de tres bacterias completas que aportarían, respectivamente: los microtúbulos del citoesqueleto, parcelas del metabolismo y la mitocondria. La posterior endocitosis, por parte de alguna de estas células eucariotas, de una cianobacteria daría lugar a la célula eucariota vegetal. Por otra parte, investigadores como Carl Woese proponen tres grandes dominios celulares: dos procariotas –Archaea y Bacteria– y uno eucariota, Eukarya; además es partidario de un proceso clásico de evolución gradual, con sólo dos sucesos endosimbióticos, que darían lugar a la mitocondria y al cloroplasto, a partir de una alfaproteobacteria y una cianobacteria, respectivamente. Otros, como J. A. Lake, son partidarios de un árbol con dos dominios, Bacteria y Archaea, con los eucariotas formando una rama secundaria más de estos últimos.

Mediante análisis metagenómicos se ha visto que buena parte de los genes homólogos entre los eucariotas y las arqueas están dentro del super filum TACK (Taumarchaeota, Aigarchaeota, Crenarchaeota y Korarchaeota), incluyendo los genes de la actina, tubulina, sistema de la ubiquitina y una gran parte de genes de la maquinaria ribosómica. Los mayores parecidos entre eucariotas y el grupo TACK se encuentran al comparar las secuencias de los genes involucrados en la transcripción y la traducción: cuatro proteínas ribosomales, la subunidad RpoG de la ARN polimerasa, y el factor de elongación Elf1. En 2015, el grupo liderado por Thijs J. G. Ettema descubrió un nuevo filo de arqueas en las profundidades del Ártico; mediante análisis metagenómico se ha visto que está muy emparentado con el superfilo TACK y, siguiendo la moda de poner nombre de dioses nórdicos a estos grupos de arqueas, le han denominado phylum Lokiarchaeota. Este grupo de arqueas es una rama monofilética que está muy relacionada con los eucariotas, por lo que se cree que provienen de un mismo ancestro común. En las arqueas de Loki se encontraron genes homólogos de otros genes eucariotas implicados en la forma de las células y en el procesamiento de las membranas: genes de la actina; genes de pequeñas GTPasas con función reguladora relacionados con la fagocitosis; un grupo de genes denominados ESCRT (Endosomal Sorting Complexes Required for Transport) implicados, en eucariotas, en la formación de vesículas y endosomas. Por otra parte, las Lokiarqueas presentan los ribosomas más parecidos a los eucariotas, de todos los grupos procariotas. Con estos datos, los investigadores suponen que la arquea ancestral –de Lokiarchaeota y eucariotas– tuviese algún esbozo de citoesqueleto, la posibilidad de desplegar la formación de vesículas de exocitosis y la capacidad de fagocitar. Esta célula ancestral podría ser perfectamente el protocariota (o arqueocariota) propuesto aquí.

Sin embargo, todos estos genes semejantes no se encuentran reunidos en un solo representante del grupo TACK, sino que están repartidos entre todos ellos. Este inquietante hecho ha recibido explicación, dentro del paradigma genocéntrico, como posibles procesos de pérdida de genes o de transferencia genética horizontal. En mi hipótesis del protocariota formador de “semillas” acariotas, este hecho puede explicarse considerando que, inicialmente, tanto la reproducción del protocariota como la formación de vesículas (semillas) propuestas, son sucesos contingentes sin propósito e imperfectos, pero sometidos a selección natural. De esta manera podrían producirse grupos de arqueas más o menos viables, que portaran genes eucariotas provenientes del protocariota (o arqueocariota), pero sin la integración funcional que tenían en éste.

Por otra parte, los genes implicados en procesos de transcripción y traducción no se han visto tan frecuentemente afectados por procesos de herencia genética horizontal, como los genes del metabolismo. Este hecho y su explicación, puede ser complementaria de la anterior. Las arqueas provenientes del protocariota o arqueocariota ancestral que fuesen formas de reproducción imperfectas, pero viables, escaparían pronto del baile de exocitosis y endocitosis con él; por lo que sus genes habrían llegado más bien por herencia vertical. Sin embargo, los genes del metabolismo son bacterianos, y están sometidos a un gran trasiego de herencia genética horizontal por el baile continuo de exocitosis y endocitosis de los ancestros bacterianos, ya que provendrían de vesículas (semillas) más imperfectas (con menos carga de proteínas y genes, y menor viabilidad), y que, por lo tanto, estarían abocadas a volver a contactar con receptores complementarios del protocariota. De esta manera, paulatinamente, se iría haciendo el metabolismo eucariota, a partir de los metabolismos exógenos conquistados por las protobacterias. Para la hipótesis de los tres dominios, la aparición de los eucariotas ocurrió muy pronto; y, por ello, sitúa el dominio Eukarya muy próximo al Archaea. Esta proximidad concuerda con mi hipótesis del protocariota, pero en esta última las arqueas proceden de los protocariotas o arqueocariotas y no al revés. Como ya dijimos anteriormente, en la hipótesis de los dos dominios los eucariotas quedan reducidos a una rama lateral de Archaea, próxima al superphylum TACK.

Otro problema importante por resolver, en este marco teórico, es el relativo a la naturaleza de las membranas de bacterias, arqueas y eucariotas. Las bacterias y los eucariotas presentan enlaces éster en los fosfolípidos de sus membranas, mientras que las arqueas presentan enlaces éter. Dentro del paradigma genocéntrico procariota, se abren dos alternativas para la eucariogénesis mediante fusión de una arquea y una bacteria: que una bacteria fuera la célula hospedadora y una arquea el endosimbionte hospedado; o que, por el contrario, el hospedador fuera una arquea y el endosimbionte una bacteria. Dado que la célula eucariota presenta fosfolípidos con enlaces éster, como las bacterias, en el segundo caso sería más difícil explicar el cambio de membrana celular arquea, de enlaces éter, a enlaces éster. De nuevo, creo que la posible explicación desde la hipótesis del protocariota es más fácil: las vesículas de exocitosis serían como las de las células eucariotas y bacterianas, y, en una etapa muy temprana, las primeras arqueas de vida libre –seguramente por adaptación a ambientes hipertermales– pudieron adaptarse al modificarse los enlaces éster a éter. Esta explicación debe ir acompañada de una consideración. En el modelo genocéntrico, está generalmente admitido que la célula eucariota –producida por uno o más sucesos de endosimbiosis entre procariotas– presenta genes relacionados con arqueas y bacterias, y se piensa que proceden de ellos. También se admite que las arqueas aportarían, fundamentalmente, los genes relacionados con la información genética (replicación, transcripción y traducción), y algunos superfilos como TACK aportarían algunos grupos de genes confusamente dispersos; por su parte, las bacterias aportarían los genes del metabolismo, como ya vimos anteriormente. En la hipótesis del protocariota, esto supondría que las arqueas se habrían formado, tempranamente, como resultado de ensayos imperfectos de las primeras divisiones celulares del protocariota, portando constelaciones muy diversas de genes; la selección natural daría pronto cuenta de dos grandes filos de arqueas independientes y con el sello de origen genético eucariótico. Seguramente, las arqueas participarían menos que las bacterias en el baile de endocitosis con posibilidades simbióticas; serían más bien fagocitosis nutricionales. Las bacterias, probablemente menos independientes inicialmente, sí experimentarían procesos de fagocitosis con más posibilidades de endosimbiosis en serie. Colonizarían todos los medios que presentasen un metabolismo mineral previo, y los protocariotas irían incorporándolo paulatinamente a su organismo, según fuera sometido a selección natural; un paso fundamental consistiría en la incorporación del metabolismo oxidativo mediante endosimbiosis de la bacteria precursora de la mitocondria. Además de la eficiencia energética, con esta endosimbiosis los nacientes eucariotas comenzarían a paliar los efectos tóxicos del oxígeno atmosférico. En consonancia, con todo esto, está el hecho de que un grupo de investigadores ha encontrado que las proteínas más antiguas de los eucariotas son las que, como ya hemos visto, guardan relación con las arqueas; mientras que las de edad mediana son de origen bacteriano, pero procedentes de muy distintos grupos de bacterias, no de uno sólo. Les llama la atención que estas proteínas estén presentes en los sistemas de membranas intracelulares del retículo endoplásmico y del aparato de Golgi, lo que plantea la pregunta ¿de qué bacteria, portadora de estos sistemas membranosos, salieron los genes que fueron a parar a los eucariotas? De nuevo, el misterio encuentra una respuesta más fácil en la hipótesis del protocariota, ya que, con este sistema de endomembranas se hace el sistema vesicular de exocitosis y endocitosis con el que se produciría el continuo baile, de ida y vuelta, de las “semillas” acariotas: bacterias y virus, fundamentalmente. Así pues, estos sistemas membranosos no saldrían de ninguna bacteria, desconocida y especial, sino que saldrían del protocariota para formar todas las bacterias: exocitosis de vesículas tipo exosomas, y posterior vuelta, vía endocitosis, portando parcelas del metabolismo mineral exterior.

En cualquier caso, tanto la hipótesis de los dos dominios –con una arquea del superfilo TACK, o similar, ejerciendo de hospedadora de una bacteria– como la hipótesis de los tres dominios, donde sería una bacteria la hospedadora, lo que sigue siendo muy difícil de explicar es la presencia en eucariotas, como rasgo esencial del grupo, de un buen grupo de genes exclusivos que no están organizados funcionalmente en ningún procariota. El salto no puede ser más abismal, pero, como ya vimos, la hipótesis del protocariota –dentro de mi modelo proteocéntrico del origen de la vida– sí puede dar cuenta de estos genes eucariotas, y de su relativa presencia en los acariotas. Con las últimas investigaciones se ha reforzado este estado de la cuestión. Lo ya visto en el super filo TACK, y la hipótesis de los dos dominios, se ha ampliado mediante análisis metagenómicos a otros filos: las arqueas de Loki, ya visto, y al superfilo de las arqueas de Asgard (Loki, Thor, Odín y Heindall), con genes similares a los eucariotas que intervienen en el transporte, la transmisión de señales, la degradación de las proteínas y el citoesqueleto (tubulina); pero, de nuevo, las secuencias descubiertas no constituyen el plano de un complejo citoesquelético eucariota completo. La distribución de los genes eucariotas resulta desigual en el superphylum de Asgard. Ningún grupo de arqueas parece poseer el juego completo, y las aparentes o incipientes adaptaciones cooptadas podrían ser consideradas exaptaciones. Los investigadores llegan a pensar que el pequeño tamaño de las células procariotas puede hacer innecesarios estos mecanismos de tráfico intracelular.

En enero de 2020, un grupo de científicos japoneses han logrado aislar y cultivar arqueas del superphylum Asgard. El éxito ha sido posible gracias a que dejaron crecer estas arqueas con otros organismos del ambiente, lo que indica posibles procesos de simbiosis entre ellas. Esto concuerda, con lo visto hasta ahora, de grupos de arqueas –próximas al superphylum TACK, como Loki y Asgard– con dotaciones genéticas incompletas de genes eucariotas, algunos en apariencia innecesarios. Curiosamente, las arqueas de Asgard aisladas se alimentaban de aminoácidos. Como vemos, los datos de este trabajo también cuadran con la hipótesis del protocariota dentro de mi modelo proteocéntrico, que situaría a estos grupos de arqueas, próximos al protocariota (o arqueocariota), como células imperfectas empujadas a la simbiosis.

En 2015, se publicó el último árbol de la vida, bastante ampliado ya que incluye a los microorganismos no cultivables, identificados genéticamente mediante técnicas metagenómicas. Así, se ha construido un nuevo árbol de la vida sobre 2000 genomas completos obtenidos de bases de datos públicas, más 1011 genomas nuevos reorganizados a partir de secuencias obtenidas en diferentes ambientes. Con todos estos genomas se compararon las secuencias del ADN correspondiente a 16 proteínas ribosomales, y se obtuvo un árbol con 92 phyla en el dominio Bacteria, 26 phyla en el Archaea y sólo cinco supergrupos en el Eukarya. En este árbol se aprecia que Bacteria es el dominio con más diversidad genética. Archaea es menos abundante y diverso que Bacteria. Los autores de este árbol interpretan que la mucha menor biodiversidad genética de Eukarya se debe a su más reciente evolución.

Como ya expuse anteriormente, creo que hay dos grandes naturalezas vitales esenciales coexistiendo en los seres vivos:

·       Por un lado, tendríamos una naturaleza –prioritaria en el origen y en la evolución de la vida en la Tierra– claramente proteocéntrica y epigenética, que vemos materializada en los eucariotas. Éstos provendrían, por línea directa, del protocariota o arqueocariota ancestral; identificado, a la vez, como LUCA y LECA.

·       Por otro lado, la segunda naturaleza sería la de las “semillas acariotas”: arqueas, bacterias y virus; las dos últimas son manifiestamente genéticas. Las arqueas tendrían su origen en un punto intermedio entre formas de reproducción celular imperfecta y semillas vesiculares, en buena parte adaptadas posteriormente a ambientes extremos.

Es lógico que, como necesidad imperativa y sin propósito alguno, se fueran produciendo vesículas de distintos tamaños, y con más o menos carga proteica y genética; así se irían afinando paulatinamente las formas reproductivas. El hecho de que, también sin propósito alguno, muchas vesículas presentasen proteínas con complementariedad estructural o de cargas con las de la membrana protocariota, facilitaría necesariamente la endocitosis de las vesículas. De esta forma, muchas vesículas serían capaces con los recursos moleculares disponibles, de tomar nutrientes del entorno, crecer y multiplicarse. Así, de esta auténtica siembra acariota, las bacterias serían las menos perfeccionadas, y, por lo tanto, las más proclives a acercarse de nuevo al protocariota; y, así, podrían ser fagocitadas por él o establecer algún tipo de simbiosis con los protocariotas, con otros tipos celulares o con células incompletas. No obstante, paulatinamente, muchas vesículas se irían haciendo bacterias de vida libre, que irían colonizando medioambientes muy diversos, haciendo, poco a poco, el metabolismo energético con los mecanismos pregenéticos y genéticos disponibles. Este planteamiento es compatible con la idea de que los eucariotas evolucionaron como quimeras por la vía de fusiones endosimbióticas en las que participarían tanto bacterias como arqueas. En este sentido, se puede explicar la aparición en el nuevo árbol de un gran número de linajes sin ningún representante aislado, esto es, no cultivados. La mayoría de estos se agrupan en una misma región del árbol, denominada CPR (Candidate Phyla Radiation). Los géneros de este nuevo grupo CPR son todos portadores de genomas pequeños, la mayoría con capacidades metabólicas restringidas, no tienen ciclo de Krebs, ni cadena respiratoria; además, presentan problemas para la síntesis de nucleótidos y aminoácidos, por lo que muchos son simbiontes. Los autores se plantean si esto es debido a una pérdida progresiva de capacidades o si, por el contrario, son características genéticas heredadas de una forma ancestral de vida muy simple. De nuevo, pienso que son una prueba más de las “semillas” acariotas imperfectas, en la hipótesis del protocariota propuesta.

 

Los virus como semillas celulares con función de agentes genéticos móviles

Los virus –desde su posible origen, no finalista, como semillas de la célula protocariota, y su posterior papel como agentes genéticos móviles– tienen tendencia a ser específicos del tipo celular que los produce, y a coevolucionar con él; pero, también sin propósito alguno, pueden interaccionar de forma cruzada con otros tipos celulares.

El hecho de que los virus sean polifiléticos –con un origen diferente para cada familia, y sin compartir genes entre ellas– apoyaría la hipótesis del protocarionte formador de semillas: cada virus coevolucionaría con su célula.  

Es muy probable que la selección natural fuese estableciendo sistemas de coevolucionabilidad celular basados en las interacciones proteicas específicas y en el consiguiente intercambio de material genético. Al menos con cierta frecuencia, estos sistemas cooperativos –cooperación sin propósito alguno, de forma involuntaria, solo favorecida por la selección natural– podrían incluir algún eucariota, algún acariota celular y los virus correspondientes de todos ellos. En este sentido, parece que se exaltaría la interacción entre virus y protocariotas en algunos ambientes extremos.   

Con estas premisas, es probable que primero apareciera el sistema protocariota-virus ARN, primer ácido nucleico y primera célula (que derivarían directamente de la relación inicial entre proteínas y ARN, heredada del proceso de splicing). Con la conquista del ADN, probablemente le seguirían los sistemas: protocariota-virus ADN-arqueas, y protocariota-virus ADN-bacterias.   

Existen relaciones evolutivas entre los virus y otros elementos genéticos móviles: viroides, transposones, ARNs satélites y plásmidos. Pero, seguramente por su mayor simplicidad, todos estos agentes sean posteriores a la aparición de las células protocariotas entorno al splicing y el resto de la factoría del núcleo: gobierno proteico del ARN –con la selección de módulos proteicos– y los mecanismos de replicación, transcripción y traducción (con ARNt, ribosomas y aminoacil-ARNt sintetasas). 

En coherencia con lo expuesto hasta ahora, las similitudes estructurales entre proteínas, con secuencias diferentes, de las cápsidas de varias familias víricas; se pueden deber a procesos de divergencia (más que de convergencia) evolutiva: se parte de los mismos módulos proteicos básicos, pero –como ocurre con todas las proteínas– con una deriva secuencial conservadora de la estructura.

Durante el ciclo de infección vírica se suele producir un significativo aumento de variabilidad genética y de capacidad adaptativa, mucho mayor en los virus ARN. 

 

Bibliografía

·    Bernabeu, M. et al. (2026). «Gene ancestries reveal diverse microbial associations during eukaryogenesis». Nature. 2026 Jun 10. Doi:10.1038

·       Ogayar, A. y Sánchez-Pérez, M. (1998). «Prions: an evolutionary perspective». International Microbiology 1 (3): 183-190.

·       Ogayar, A. (2024). Evolución. Del árbol de Darwin al telar de la vida. Caligrama. Sevilla.

·       Ogayar, A. Blog: http://estructuraeinformacionbiologica.blogspot.com/

 

 

 

 

 

 

 

 

MODELOS CIENTÍFICOS

 

Cuando hablamos de modelos científicos es muy probable que la primera imagen que nos venga a la cabeza sea el modelo molecular del ADN de Watson y Crick. Esto es comprensible porque, en mayor o menor medida, esta imagen encierra la mayoría de los componentes que pueden intervenir en el desarrollo del conocimiento científico desde sus orígenes: método científico y filosofía; pero también ambición, poder, astucia, audacia…, todo con el trasfondo político e ideológico de la época. En mayor o menor medida, esto estuvo presente en el nacimiento del modelo del ADN, que sus parteros proclamaron a los cuatro vientos como el descubrimiento del secreto de la vida.

En convocatorias de Hypatia café anteriores he tratado algunos detalles alrededor del descubrimiento de este modelo científico (entre otros) y los métodos empleados para establecerlos: La mujer y la ciencia (febrero de 2025), Instrumentos (diciembre de 2026), Mitos (enero de 2026) y Paradojas (mayo de 2026). Así pues, en el sentido amplio del término modelo científico, hemos visto interpretaciones o explicaciones simplificadas de la realidad a partir de la observación de los fenómenos naturales y el análisis de los datos experimentales obtenidos: modelos sobre la información biológica, sobre la estructura de las proteínas, sobre el origen y evolución de la vida; todos ellos con sus respectivos marcos filosóficos. En el tema de este mes quiero ahondar en algunos aspectos de las etapas que conforman (como modelo de conocimiento objetivo) el denominado método científico, centrándome, sobre todo, en la interpretación de los datos bien establecidos.

El denominado método científico como modelo de conocimiento objetivo de la realidad parte del análisis del objeto (ob-jectum, lo que está delante), lo objetivable: disponible y manejable, que, procurando evitar las falsas creencias y prejuicios, proporciona un camino lo más seguro posible para acumular resultados. En su Novum organum, Francis Bacon propone un método que depure de idola el pensamiento y de imprecisión los sentidos. Con este plural de idolum (del griego eidolon: imagen o figura), Bacon quiere referirse a las formas, imágenes o visiones que representan la realidad esencial, frecuentemente cargadas de prejuicios y errores. Ya en castellano, ídolos es un término que presenta muchos significados y sinónimos… Unos se agrupan en torno a la imagen de una falsa deidad o divinidad: fetiche, tótem, efigie, amuleto… Otros giran alrededor de una persona o cosa amada, admirada o preferida con exaltación: héroe, favorito, mito, campeón…, pero, también, modelo. De alguna manera, la ciencia ha tratado de hacer el camino de adquisición objetiva de conocimiento de la naturaleza, evitando los falsos ídolos que distorsionan la realidad…; pero el camino (el método) está sembrado de dificultades.

Francis Bacon propuso un método inductivo para poder obtener un conocimiento preciso y objetivo de la realidad mediante su observación detallada, y experimentación, seguidas de la elevación de los hechos concretos (hallazgos o experimentos) a leyes generales; es decir, el camino inverso al antiguo razonamiento deductivo ‒de lo general a lo concreto‒ que frecuentemente partía de ideas o teorías mal establecidas y preñadas de prejuicios: los idola que Bacon pretendía sacar del pensamiento científico.

Bacon distinguía cuatro tipos de ídolos de la mente:

·     Ídolos de la tribu. La naturaleza humana nos lleva a recrear un mundo ordenado idealmente de acuerdo a nuestros deseos.

·  Ídolos de la caverna. Cada individuo crea sus propios prejuicios de acuerdo a su temperamento y carácter, que, junto a su educación y cultura, moldean sus gustos.

·    Ídolos del foro. Distorsión de la realidad originada por el malempleo de palabras con un significado impreciso.

·       Ídolos del teatro. Realidades de ficción creadas por ideas antiguas.

Estos cuatro idola de la mente, propuestos por Bacon, denotan en él una consideración unitaria del cerebro y la mente, resultando esta última de la continua interacción del cerebro con el medio social del individuo.

Así pues, Bacon inicia un camino para abordar el conocimiento científico objetivo, con un pensamiento depurado de idola; pero la objetividad del método inductivo necesita de la mirada atenta y el consenso de toda la comunidad científica para evitar el riesgo de contaminaciones. Tras la iniciativa de Bacon, el método científico se fue ampliando, fundamentalmente en la naciente Física, con los desarrollos matemáticos de Galileo, Descartes y Newton. Con ellos comenzó un método que combina la inducción con la deducción: el método hipotético deductivo.

Con la incorporación de las matemáticas, se inicia un periodo de cuantificación y mediciones precisas (sistemas de unidades) que lleva a un mejor diseño experimental y a la elevación de los resultados a leyes generales. Además, las matemáticas otorgan precisión y objetividad no solo al planteamiento inductivo (de lo concreto a lo general), también al deductivo (de la ley general a la predicción de un suceso concreto y su comprobación). Con el método hipotético-deductivo, Newton cierra y eleva el círculo entre el empirismo inductivo inicial de Bacon y el abordaje experimental de Galileo con el empleo de las matemáticas, por este y por Descartes.

No obstante, el tránsito entre el mundo precientífico y el nacimiento de este método no fue fácil y, además, no todas las ramas del conocimiento aprovechan sus bendiciones de igual manera. Tampoco los idola (que atormentaban a Bacon) desaparecen del todo. Para ilustrar esto voy a referirme a unos sucesos históricos que afectaron al mismísimo Galileo.

Esta historia de Galileo (narrada por S. J. Gould en su libro Las piedras falaces de Marrakech), tiene que ver con su pertenencia a una célebre sociedad científica, la Academia de los Linces, fundada en 1603 por el joven Federico Cesi junto a tres amigos, entre los que se encontraba Francesco Stelluti, amigo personal y gran defensor de Galileo. El quinto miembro de los Linces fue el anciano Giambattista Della Porta, que mantendría una tensa relación con el sexto: Galileo Galilei. En efecto, tras la fundación inicial de la Academia, las últimas incorporaciones propiciaron el enfrentamiento entre dos mundos: el antiguo, a caballo entre el pensamiento mágico y la ciencia (los idola de Bacon), y el nuevo, impulsado por Galileo y su método científico, totalmente empírico y objetivo. El choque era inevitable debido a sus diferentes posiciones filosófica y epistemológica y, de forma más directa, por la prioridad acerca del desarrollo del telescopio. Aquí veremos alguno de los límites del empirismo: sus virtudes y defectos.

Cesi, escogió el lince como emblema para su Academia, ya que era largamente considerado como el cuadrúpedo de vista más penetrante. Era una muy buena elección en un momento en el que la observación directa de la naturaleza y su descripción ganaba adeptos. La incorporación de Galileo al grupo inicial de la Academia de los Linces no hizo sino reforzarlos en este sentido; y no solo por su nuevo método empírico objetivo, también por el desarrollo tecnológico mejorado que puso a punto para la observación y el análisis de los objetos: su telescopio y su microscopio, dos instrumentos que ya entonces permitían ver como el mejor de estos felinos; además, estos no solo son famosos por su visión penetrante sino también por su astucia. Llevadas estas características a los objetivos científicos de la Academia se podrían traducir en agudeza visual y capacidad mental: observación y teoría, las dos formas complementarias de mirar a la naturaleza.

Galileo y Stelluti estuvieron vinculados por múltiples relaciones, pero también por un error metodológico relacionado con la necesaria complementariedad entre observación y teoría. El error de Galileo y su tratamiento en los libros de historia de la astronomía –como bien señala Gould– también nos ofrece alguna enseñanza sobre la naturaleza humana de la ciencia: en estos textos los grandes científicos suelen ser tratados de “manera heroica o hagiográfica”, y sus errores ocultados o minimizados. Al parecer Galileo vio los anillos de Saturno en su primitivo telescopio, pero le faltó altura teórica (la nueva forma de ver) para interpretar lo observado, quizá temeroso de asombrar al mundo aún más de lo que ya lo había hecho. Así pues, en el nuevo mundo de la naciente ciencia –donde, coincidiendo con Bacon y Descartes, adquiría el máximo valor metodológico la observación personal sin añadidos, objetiva y directa, frente a las verdades del mundo clásico, fundamentadas en razonamientos lógicos– describió el planeta como un cuerpo triple.

Para subrayar la importancia de la teoría en el método científico voy a recurrir a tres citas fundamentales para entender la historia de la ciencia:

Erwin Schrödinger resumía la importancia de la teoría con una expresiva frase: “se trata no tanto de ver lo que aún nadie ha visto como de pensar lo que todavía nadie ha pensado sobre aquello que todos ven”. Esta recomendación es parecida a otra previa de J. W. von Goethe: “todo ha sido ya pensado. El problema es pensarlo de nuevo.” Las dos marcan perfectamente la diferencia entre los hechos –la descripción formal de lo que cualquiera puede ver– y la teoría, la visión mental, la elaboración conceptual e interpretativa de los hechos. Pero es aún más relevante el enorme valor que conceden a la teoría, incluso por encima de los hechos. La teoría es la nueva forma de ver, y esta nueva visión permite al científico conquistar nuevo conocimiento. Copérnico, Galileo y toda la humanidad, anterior y posterior a ellos, han visto objetivamente cómo el Sol sale por el este y se pone por el oeste; pero, desde la nueva visión (la teoría heliocéntrica), sabemos que no es el Sol el que gira alrededor de la Tierra sino al revés. Este conocimiento fue la atalaya desde donde la observación del espacio nos ha conducido a nuestra visión actual de un universo en expansión. A este respecto, Darwin también le concedió una gran importancia a la teoría, y cuando llegó a elaborar la suya de la selección natural, escribió: “Al fin tengo una teoría desde la que poder observar”.

Así pues, los hechos pueden mantenerse de forma terca e invariante, y existir una o más teorías, coetáneas o no, que los expliquen mejor o peor y que permitan nuevas observaciones y experimentaciones para ponerlas a prueba, esto es, las refuten o no.

Gould coincide con Darwin, Goethe y Schrödinger, entre otros muchos, al conceder una importancia fundamental a la teoría en la observación, en la descripción de los hechos y en la interpretación de los resultados experimentales, cuando afirma: “La idea de que la observación puede ser pura e inmaculada (y, por lo tanto, incontestable), y de que los grandes científicos son, por implicación, personas que pueden liberar sus mentes de las restricciones de la cultura que los rodea y llegar a conclusiones estrictamente mediante experimento y observación libres de trabas, unidos a un razonamiento lógico, claro y universal con frecuencia ha causado daño a la ciencia al convertir el método empírico en una consigna.”

Así pues, sabemos que la naturaleza es experimentable porque ella es experimentadora; pero, para no caer en la metafísica, los científicos deben seguir vigilando los posibles idola de la mente, que acechan tanto en los enunciados observacionales de los hallazgos como en la interpretación de los datos experimentales. Igual que las piezas de un puzle, los datos pueden presentar la solidez que les otorga el método experimental, pero deben imbricarse en el sitio correcto para interpretarlos y poder componer un modelo general de la naturaleza en evolución. A este respecto, Kant nos ofrece unas reflexiones que hay que tener en cuenta. En sus publicaciones Crítica de la razón pura y Prolegómenos a cualquier metafísica futura que quiera presentarse como ciencia, Immanuel Kant plantea abiertamente: ¿puede la metafísica convertirse en ciencia? Él tiene como modelos la física y las Matemáticas, mientras que considera la metafísica como un conocimiento ajeno a la experiencia directa: “un conocimiento a priori, o de la razón pura”. Kant, propone, como camino seguro, interrogar como un juez a la naturaleza: “la razón debe abordar la naturaleza llevando en una mano los principios que dicen que solo los fenómenos concordantes pueden ser considerados como leyes, y en la otra, el experimento que ella haya proyectado a la luz de tales principios. Este abordaje, no lo hará en calidad de discípulo, sino de juez que obligue a los testigos a responder a las preguntas que él les formula”.

Hemos visto que las leyes de la naturaleza comienzan a asomar en la mente de los científicos en el siglo XVII, pero inicialmente solo en la física, poco después en la química y mucho más tarde en la biología. Esto es consecuencia del   aumento de la contingencia en la evolución de los seres vivos respecto a los niveles de integración inferiores (molecular, atómico y subatómico) menos complejos y, por lo tanto, mucho más regulares y predecibles. Por eso, la biología tiene algunas particularidades respecto a las otras ciencias naturales: tiene menos leyes, es histórica y resulta más difícil de matematizar. Los grandes sucesos contingentes en biología son hechos históricos irrepetibles que no pueden enunciarse como leyes, pero que dejan su huella evolutiva en la estructura y en la función de los seres vivos. Solo la necesidad de los fenómenos (lo que no puede dejar de ser) puede elevarse a ley, también en aquellos donde estén implicados los seres vivos y sus procesos. En la evolución biológica cada contingencia concatena necesidades imperativas (físicas y químicas) previas con nuevas necesidades (cada vez más fisiológicas), aquellas que son propias de las estructuras seleccionadas en la última contingencia.

El enorme dinamismo y complejidad de la vida hizo que Kant afirmase: “nunca habrá un Newton de la brizna de hierba”; expresando con esa frase la imposibilidad de la física newtoniana para poder explicarla mediante sus principios matemáticos.

 

PARADOJAS EN BIOLOGÍA

En la andadura hacia la construcción del conocimiento científico aparecen muchas dificultades con la coherencia de los razonamientos empleados; algunas de estas nos llevan a un callejón sin salida, de reducción al absurdo ‒son las contradicciones sin solución o aporías‒, mientras que otras dificultades lógicas solo son contradicciones aparentes o paradojas, cuya solución puede suponer un avance en el desarrollo de la ciencia al superar el modelo o paradigma vigente. En este sentido, Richard Feynman afirma que en las paradojas físicas hay siempre una mala interpretación de alguno o ambos razonamientos que se contraponen…

Por su carácter histórico, la Biología presenta con frecuencia paradojas como la clásica del “huevo y la gallina”: ¿qué fue antes? Al igual que en esta, las paradojas de la vida se enfrentan también con la prioridad en el origen y la evolución de seres y procesos biológicos. Debemos subrayar que la acepción del concepto de prioridad utilizado aquí no supone preferencia ni superioridad alguna, sino anterioridad o precedencia de algo respecto de otra cosa que depende o procede de ello. En el caso de los seres vivos, este concepto de prioridad ‒que define qué fue antes‒ enfrenta, entre otras cosas: a ácidos nucleicos con proteínas; a la estructura con la función; a la información secuencial con la conformacional; y, en el contexto de los procesos de endocitosis y exocitosis, al entrar con el salir.

En ciencia, un paradigma es un modelo que agrupa las ideas rectoras de la comunidad científica durante una determinada época, tanto en los métodos experimentales aplicados como en su interpretación. Como contradicción lógica a los postulados de un paradigma científico, el planteamiento y resolución de nuevas paradojas pueden llegar a modificar o incluso sustituir el paradigma vigente si este se muestra incapaz de explicar los nuevos datos que sustentan estas paradojas, especialmente si el cambio en el marco teórico que orienta la investigación científica va acompañado de nuevas y pujantes técnicas.

 

El paradigma genético  

El paradigma actual en Biología arranca con la determinación en 1953 de la estructura del ADN ‒que supuso el nacimiento de la Biología Molecular‒, hecho que, además de visualizar la intimidad molecular de los genes, permitió desentrañar de manera fácil los mecanismos para la custodia y transmisión de la información genética. Con ello, pronto se establece el carácter secuencial de la misma y la relación de código genético entre las secuencias de las cuatro bases nitrogenadas del ADN y las de las de los veinte aminoácidos de los polipéptidos de las proteínas.

Tras el descubrimiento del código genético secuencial, se enuncian dos principios generales ‒auténticos pilares del paradigma genético‒ con un carácter inicialmente dogmático: son los denominados Dogma Central de la Biología Molecular (DCBM) y Dogma de Anfinsen, que establecen respectivamente:

1)    que la información genética secuencial circula unidireccionalmente del ADN al ARNm, en un proceso denominado transcripción, y, mediante un proceso de traducción, de las bases del ARNm a los aminoácidos de las proteínas;

2)  y que a una determinada secuencia de aminoácidos le corresponde una sola estructura proteica tridimensional, y que esta última realiza una única función.

Así pues, el dogma de Anfinsen es el soporte del determinismo genético (una secuencia, una estructura, una función), recogido en el denominado paradigma estructura función, que supone una estructura TD rígida y definida acorde al modelo llave/cerradura (Fischer, 1894). Este modelo ‒utilizado para explicar los mecanismos moleculares de la actividad enzimática‒ exige una complementariedad única de estructuras rígidas entre el sustrato (llave) y la enzima (cerradura), y una posición espacial precisa de las cadenas laterales de los aminoácidos.

En resumen, el determinismo genético se manifiesta a través del flujo unidireccional de información secuencial (ADN/ARNm/proteínas), de manera que, de forma única y sin ninguna intervención ambiental, la secuencia de aminoácidos de cada polipéptido determine una sola estructura funcional nativa (considerada la estructura tridimensional termodinámicamente más estable), y que esta sea rígida y permita que el ligando específico se acople en ella como una llave en una cerradura.

La hipótesis inicial de Anfinsen, de naturaleza termodinámica, suponía el plegamiento espontáneo del polipéptido recién sintetizado para adquirir, casi instantáneamente, la estructura nativa. Para probarla realizó un experimento, ya clásico, de desnaturalización de una proteína pequeña, la ribonucleasa A. Tras quitar los agentes químicos desnaturalizantes, el polipéptido recuperaba su estructura nativa funcional. Este sencillo experimento se generalizó como el dogma de Anfinsen para todas las proteínas.

 

Contradicciones aparentes (paradojas) al paradigma genético

Para empezar, conviene señalar cuál es el marco filosófico de este paradigma estructura-función que incorpora un determinismo genético basado en la información secuencial, sin influencia ambiental alguna: una secuencia, una estructura proteica TD rígida (cerradura) que actúa funcionalmente sobre un ligando molecular que encaja en ella específicamente como una llave. Posiblemente sea Jacques Monod el científico que mejor ha explicitado el marco filosófico del paradigma genético determinista (información genética secuencial invariante y mutaciones al azar como fuente de variabilidad). En su célebre libro El azar y la necesidad, propone ‒para alcanzar la inmensidad de secuencias exactas que determinan las estructuras proteicas con funciones específicas en la biosfera‒ que la vida en la Tierra resulta de un acierto único en la ruleta cósmica; algo insólito, de naturaleza sobrenatural, alejado de la evolución química general del universo.

Volviendo de nuevo a las particularidades del paradigma, vemos someramente que los dos dogmas presentan excepciones:

1)    En el último cuarto del siglo XX, la unidireccionalidad del DCBM comenzó a fallar, entre otros casos, con la transcriptasa inversa (enzima que copia ARN en ADN) de los retrovirus. Además, la adquisición de información conformacional en las proteínas ‒que el DCBM considera determinada únicamente por la secuencia de aminoácidos‒ se vio vulnerada por fenómenos de propagación de conformaciones mediante proteínas como los priones.

2)    El Dogma de Anfinsen también encontró contradicciones a finales de siglo: por un lado, el plegamiento de las proteínas, in vivo, está asistido por proteínas que actúan como chaperonas moleculares. Por otra parte, en su experimento, Anfinsen consideró que el estado termodinámico del polipéptido desnaturalizado era idéntico al del polipéptido naciente en el ribosoma; estudios fisicoquímicos posteriores afirman que el polipéptido desnaturalizado guarda alguna información del proceso de plegamiento, ausente en el recién sintetizado.

Hay que tener en cuenta que en el proceso de plegamiento de un polipéptido se producen interacciones entre los grupos funcionales de los residuos de cada aminoácido, y que estas, dirigidas por un “embudo de energía”, hacen que la cadena se pliegue en milisegundos. Dicho sea de paso, para este proceso se planteó la denominada paradoja de Levinthal: una proteína debería tardar más que la edad del universo en encontrar su estructura funcional si fuera probando todas las formas posibles. Esta paradoja es un ejemplo de un planteamiento absurdo, si no se tiene en cuenta la continua estructuración en niveles de complejidad de las interacciones materiales… Precisamente, fue el propio Cyrus Levinthal el que propuso que, durante el proceso de plegamiento de una proteína para adquirir la estructura nativa, además del componente termodinámico debía darse uno cinético. Es evidente que, para que este proceso se dé en fracciones de segundo, tiene que haber intermediarios del plegamiento que impliquen la interacción de determinadas regiones hidrofóbicas en la formación de núcleos estables.

Básicamente, el agua interacciona con los polipéptidos seleccionando los residuos hidrofílicos e hidrofóbicos: aparta y forma un núcleo de orden con estos últimos y deja la mayor parte de los primeros expuestos al agua en la superficie.

La estructura reticular del agua líquida se opone al contacto con los residuos hidrofóbicos y contribuye a su colapso empujándolos y empaquetándolos; una vez agrupados, los residuos hidrofóbicos refuerzan el núcleo de orden (core hidrofóbico) mediante fuerzas de van der Waals (de naturaleza débil y que implica el contacto entre sus átomos). Este colapso hidrofóbico acelera el plegamiento del polipéptido, que pasa rápidamente por varios intermediarios, alrededor de lo que se conoce como glóbulo fundido (molten globule), para llegar a la estructura terciaria tridimensional; la cual, como veremos, no es rígida. El componente cinético del proceso de plegamiento implica que a la conformación final (estable termodinámicamente) se puede llegar por muchos caminos y no por uno solo. Como su nombre indica, el estado de glóbulo fundido ya tiene una estructura globular, pero pendiente de numerosas interacciones adecuadas para adquirir la estructura nativa funcional. En esta última etapa, pueden alcanzarse conformaciones incorrectas estables, pero no funcionales. Para evitar los graves problemas que estas disfunciones pueden ocasionar, se requiere la intervención de proteínas chaperonas que ayudan tanto en el correcto plegamiento de los polipéptidos como en la gestión de los mal plegados.

La universalidad del modelo llave-cerradura ‒que exigía una complementariedad única entre estructuras rígidas‒ para los mecanismos moleculares de la actividad enzimática, se vio amenazada por el fenómeno del alosterismo, que ofrecía una explicación a las complejas interacciones entre proteínas y sus reguladores, en las que las primeras experimentan cambios conformacionales frente al ligando. Se produce, así, un mecanismo de ajuste inducido: la enzima no es rígida, sino flexible y la unión del sustrato (u otro ligando regulador) provoca un cambio conformacional en el sitio de unión para ajustarse a él, mediante interacciones débiles (iónicas, puentes de hidrógeno y de van der Waals). En este sentido, actualmente se sabe que hasta las proteínas más estructuradas no son entidades rígidas similares a cristales, sino sistemas dinámicos con diferentes grados de flexibilidad conformacional. Así pues, las proteínas ordenadas existen como conjuntos dinámicos de conformaciones intercambiables, que ocurren en una escala de tiempo que es más rápida que el necesario para la determinación de estructuras por Rx y otras técnicas físicas.

 

En las proteínas intrínsecamente desordenadas la función es prioritaria a la estructura

Desde finales del siglo XX se sabe de la gran abundancia, especialmente en eucariotas, de proteínas intrínsecamente desordenadas (IDPs) y proteínas híbridas (con dominios ordenados y regiones intrínsecamente desordenadas, IDRs), que desafían los dogmas (DCBM y de Anfinsen) que sustentan el determinismo del paradigma genético actual. Estas proteínas carecen de una estructura tridimensional bien definida ‒presentan una conformación de glóbulo prefundido o fundido, intermedia entre la totalmente desplegada y la estructurada‒, pero pueden adquirir una estructura terciaria estable cuando se unen con baja afinidad a diversos ligandos que van desde pequeñas moléculas a moléculas más grandes, como ácidos nucleicos u otras proteínas. De esta manera, supeditan la estructura a las posibles funciones previas ‒la interacción con uno de varios ligandos posibles‒ en diversas rutas de regulación y señalización o en procesos adaptativos frente a cambios medioambientales. Estas interacciones frente a cambios mantenidos en el entorno ‒que no solo seleccionan, sino que también moldean‒ imprimen una información biológica, e incluso un tipo de herencia, de naturaleza conformacional.

 

La información biológica se escribe no se acierta

Hemos visto que el determinismo del paradigma genético (secuencia-estructura-función) se tambalea con el descubrimiento de la gran dinámica conformacional de las proteínas, pero esto no significa que el concepto de gen como unidad de información desaparezca, solo se matiza. Los nuevos avances en biología estructural liberan al gen del atributo de potencia activa, y sitúan la información genética en una posición central entre la información conformacional pregenética y la epigenética; las tres vertientes de la información biológica, evolutivamente trabadas tanto en la filogenia como en la ontogenia y la fisiología.

En contraste con el paradigma genético, de naturaleza determinista estructural, se va revelando un modelo funcional que, sobre la base de la información conformacional de las proteínas, explica el universo de las interacciones moleculares que estructuraron a los seres vivos en la Tierra desde su origen y durante su evolución. Igualmente, en el nuevo modelo aflora la idea de que la etapa prebiótica pregenética podría caracterizarse por la coevolución de información conformacional de tres tipos de proteínas en interacción con el ARN, formando ribonucleoproteínas, de la que surgiría el código genético: primero uno conformacional y posteriormente el secuencial. En este triunvirato proteico, que puede constituir el mecanismo general de adaptación al medio en el nivel supramolecular, tendríamos:

·      Las proteínas intrínsecamente desordenadas (IDPs), capaces de moldearse y adaptarse funcionalmente mediante unión a nuevos ligandos.

·       Los chaperones, que participarían estabilizando y guardando la coherencia funcional de las estructuras proteicas resultantes, tanto las pregenéticas como las genéticas.

·    Los conformones (priones funcionales), que seleccionarían y propagarían las nuevas conformaciones desde las etapas prebióticas.

 

En este modelo, la función es prioritaria a la estructura, y las nuevas aparecen como resultado de la plasticidad de las previas en su continua interacción frente a las contingencias de un medio cambiante. Así, los niveles de información pregenética, genética y epigenética responderían a la acumulación de “cultura molecular” de las proteínas en su peripecia evolutiva, desde el origen de la vida. De esta manera, el código genético se hace funcionalmente, no se “acierta”. 

Hemos visto cómo el abordaje de las paradojas biológicas acerca del ¿qué fue antes?, apuntan hacia un nuevo paradigma o, al menos, hacia una modificación profunda del anterior, donde el determinismo exclusivo del gen dé paso al papel moldeador del medioambiente, y se invierta el orden de prioridades: de las proteínas sobre los ácidos nucleicos, de la información conformacional (de proteínas y ARNs) sobre la secuencial (ARNm y ADN), y, en definitiva, de la función sobre la estructura.