PARADOJAS
EN BIOLOGÍA
En la
andadura hacia la construcción del conocimiento científico aparecen muchas dificultades
con la coherencia de los razonamientos empleados; algunas de estas nos llevan a
un callejón sin salida, de reducción al absurdo ‒son las contradicciones sin
solución o aporías‒, mientras que otras dificultades lógicas solo son
contradicciones aparentes o paradojas, cuya solución puede suponer un avance en
el desarrollo de la ciencia al superar el modelo o paradigma vigente. En este
sentido, Richard Feynman afirma que en las paradojas físicas hay siempre una
mala interpretación de alguno o ambos razonamientos que se contraponen…
Por su
carácter histórico, la Biología presenta con frecuencia paradojas como la
clásica del “huevo y la gallina”: ¿qué fue antes? Al igual que en esta, las
paradojas de la vida se enfrentan también con la prioridad en el origen y la evolución
de seres y procesos biológicos. Debemos subrayar que la acepción del concepto
de prioridad utilizado aquí no supone preferencia ni superioridad alguna, sino
anterioridad o precedencia de algo respecto de otra cosa que depende o procede
de ello. En el caso de los seres vivos, este concepto de prioridad ‒que define qué
fue antes‒ enfrenta, entre otras cosas: a ácidos nucleicos con proteínas; a la
estructura con la función; a la información secuencial con la conformacional;
y, en el contexto de los procesos de endocitosis y exocitosis, al entrar con el
salir.
En
ciencia, un paradigma es un modelo que agrupa las ideas rectoras de la
comunidad científica durante una determinada época, tanto en los métodos experimentales
aplicados como en su interpretación. Como contradicción lógica a los postulados
de un paradigma científico, el planteamiento y resolución de nuevas paradojas
pueden llegar a modificar o incluso sustituir el paradigma vigente si este se
muestra incapaz de explicar los nuevos datos que sustentan estas paradojas,
especialmente si el cambio en el marco teórico que orienta la investigación
científica va acompañado de nuevas y pujantes técnicas.
El
paradigma genético
El
paradigma actual en Biología arranca con la determinación en 1953 de la
estructura del ADN ‒que supuso el nacimiento de la Biología Molecular‒, hecho que,
además de visualizar la intimidad molecular de los genes, permitió desentrañar
de manera fácil los mecanismos para la custodia y transmisión de la información
genética. Con ello, pronto se establece el carácter secuencial de la misma y la
relación de código genético entre las secuencias de las cuatro bases
nitrogenadas del ADN y las de las de los veinte aminoácidos de los polipéptidos
de las proteínas.
Tras
el descubrimiento del código genético secuencial, se enuncian dos principios
generales ‒auténticos pilares del paradigma genético‒ con un carácter inicialmente
dogmático: son los denominados Dogma Central de la Biología Molecular (DCBM) y
Dogma de Anfinsen, que establecen respectivamente:
1) que la
información genética secuencial circula unidireccionalmente del ADN al ARNm, en
un proceso denominado transcripción, y, mediante un proceso de traducción, de
las bases del ARNm a los aminoácidos de las proteínas;
2) y que
a una determinada secuencia de aminoácidos le corresponde una sola estructura
proteica tridimensional, y que esta última realiza una única función.
Así
pues, el dogma de Anfinsen es el soporte del determinismo genético (una
secuencia, una estructura, una función), recogido en el denominado paradigma
estructura función, que supone una estructura TD rígida y definida acorde al
modelo llave/cerradura (Fischer, 1894). Este modelo ‒utilizado para explicar
los mecanismos moleculares de la actividad enzimática‒ exige una
complementariedad única de estructuras rígidas entre el sustrato (llave) y la
enzima (cerradura), y una posición espacial precisa de las cadenas laterales de
los aminoácidos.
En
resumen, el determinismo genético se manifiesta a través del flujo
unidireccional de información secuencial (ADN/ARNm/proteínas), de manera que, de
forma única y sin ninguna intervención ambiental, la secuencia de aminoácidos de
cada polipéptido determine una sola estructura funcional nativa (considerada la
estructura tridimensional termodinámicamente más estable), y que esta sea
rígida y permita que el ligando específico se acople en ella como una llave en
una cerradura.
La
hipótesis inicial de Anfinsen, de naturaleza termodinámica, suponía el
plegamiento espontáneo del polipéptido recién sintetizado para adquirir, casi
instantáneamente, la estructura nativa. Para probarla realizó un experimento,
ya clásico, de desnaturalización de una proteína pequeña, la ribonucleasa A. Tras
quitar los agentes químicos desnaturalizantes, el polipéptido recuperaba su
estructura nativa funcional. Este sencillo experimento se generalizó como el
dogma de Anfinsen para todas las proteínas.
Contradicciones
aparentes (paradojas) al paradigma genético
Para
empezar, conviene señalar cuál es el marco filosófico de este paradigma
estructura-función que incorpora un determinismo genético basado en la
información secuencial, sin influencia ambiental alguna: una secuencia, una
estructura proteica TD rígida (cerradura) que actúa funcionalmente sobre un
ligando molecular que encaja en ella específicamente como una llave. Posiblemente
sea Jacques Monod el científico que mejor ha explicitado el marco filosófico
del paradigma genético determinista (información genética secuencial invariante
y mutaciones al azar como fuente de variabilidad). En su célebre libro El azar
y la necesidad, propone ‒para alcanzar la inmensidad de secuencias exactas que
determinan las estructuras proteicas con funciones específicas en la biosfera‒ que
la vida en la Tierra resulta de un acierto único en la ruleta cósmica; algo
insólito, de naturaleza sobrenatural, alejado de la evolución química general
del universo.
Volviendo
de nuevo a las particularidades del paradigma, vemos someramente que los dos
dogmas presentan excepciones:
1) En el
último cuarto del siglo XX, la unidireccionalidad del DCBM comenzó a fallar,
entre otros casos, con la transcriptasa inversa (enzima que copia ARN en ADN) de
los retrovirus. Además, la adquisición de información conformacional en las
proteínas ‒que el DCBM considera determinada únicamente por la secuencia de
aminoácidos‒ se vio vulnerada por fenómenos de propagación de conformaciones mediante
proteínas como los priones.
2) El
Dogma de Anfinsen también encontró contradicciones a finales de siglo: por un
lado, el plegamiento de las proteínas, in vivo, está asistido por
proteínas que actúan como chaperonas moleculares. Por otra parte, en su
experimento, Anfinsen consideró que el estado termodinámico del polipéptido
desnaturalizado era idéntico al del polipéptido naciente en el ribosoma;
estudios fisicoquímicos posteriores afirman que el polipéptido desnaturalizado
guarda alguna información del proceso de plegamiento, ausente en el recién
sintetizado.
Hay
que tener en cuenta que en el proceso de plegamiento de un polipéptido se
producen interacciones entre los grupos funcionales de los residuos de cada
aminoácido, y que estas, dirigidas por un “embudo de energía”, hacen que la
cadena se pliegue en milisegundos. Dicho sea de paso, para este proceso se
planteó la denominada paradoja de Levinthal: una proteína debería tardar más
que la edad del universo en encontrar su estructura funcional si fuera probando
todas las formas posibles. Esta paradoja es un ejemplo de un planteamiento
absurdo, si no se tiene en cuenta la continua estructuración en niveles de complejidad
de las interacciones materiales… Precisamente, fue el propio Cyrus Levinthal el
que propuso que, durante el proceso de plegamiento de una proteína para
adquirir la estructura nativa, además del componente termodinámico debía darse uno
cinético. Es evidente que, para que este proceso se dé en fracciones de
segundo, tiene que haber intermediarios del plegamiento que impliquen la interacción
de determinadas regiones hidrofóbicas en la formación de núcleos estables.
Básicamente,
el agua interacciona con los polipéptidos seleccionando los residuos
hidrofílicos e hidrofóbicos: aparta y forma un núcleo de orden con estos
últimos y deja la mayor parte de los primeros expuestos al agua en la
superficie.
La
estructura reticular del agua líquida se opone al contacto con los residuos
hidrofóbicos y contribuye a su colapso empujándolos y empaquetándolos; una vez
agrupados, los residuos hidrofóbicos refuerzan el núcleo de orden (core hidrofóbico)
mediante fuerzas de van der Waals (de naturaleza débil y que implica el contacto
entre sus átomos). Este colapso hidrofóbico acelera el plegamiento del polipéptido,
que pasa rápidamente por varios intermediarios, alrededor de lo que se conoce
como glóbulo fundido (molten globule), para llegar a la estructura terciaria
tridimensional; la cual, como veremos, no es rígida. El componente cinético del
proceso de plegamiento implica que a la conformación final (estable termodinámicamente)
se puede llegar por muchos caminos y no por uno solo. Como su nombre indica, el
estado de glóbulo fundido ya tiene una estructura globular, pero pendiente de
numerosas interacciones adecuadas para adquirir la estructura nativa funcional.
En esta última etapa, pueden alcanzarse conformaciones incorrectas estables, pero
no funcionales. Para evitar los graves problemas que estas disfunciones pueden
ocasionar, se requiere la intervención de proteínas chaperonas que ayudan tanto
en el correcto plegamiento de los polipéptidos como en la gestión de los mal
plegados.
La
universalidad del modelo llave-cerradura ‒que exigía una complementariedad
única entre estructuras rígidas‒ para los mecanismos moleculares de la
actividad enzimática, se vio amenazada por el fenómeno del alosterismo, que ofrecía
una explicación a las complejas interacciones entre proteínas y sus reguladores,
en las que las primeras experimentan cambios conformacionales frente al ligando.
Se produce, así, un mecanismo de ajuste inducido: la enzima no es rígida, sino
flexible y la unión del sustrato (u otro ligando regulador) provoca un cambio
conformacional en el sitio de unión para ajustarse a él, mediante interacciones
débiles (iónicas, puentes de hidrógeno y de van der Waals). En este sentido, actualmente
se sabe que hasta las proteínas más estructuradas no son entidades rígidas
similares a cristales, sino sistemas dinámicos con diferentes grados de
flexibilidad conformacional. Así pues, las proteínas ordenadas existen como
conjuntos dinámicos de conformaciones intercambiables, que ocurren en una
escala de tiempo que es más rápida que el necesario para la determinación de
estructuras por Rx y otras técnicas físicas.
En las
proteínas intrínsecamente desordenadas la función es prioritaria a la
estructura
Desde
finales del siglo XX se sabe de la gran abundancia, especialmente en
eucariotas, de proteínas intrínsecamente desordenadas (IDPs) y proteínas
híbridas (con dominios ordenados y regiones intrínsecamente desordenadas, IDRs),
que desafían los dogmas (DCBM y de Anfinsen) que sustentan el determinismo del
paradigma genético actual. Estas proteínas carecen de una estructura
tridimensional bien definida ‒presentan una conformación de glóbulo prefundido
o fundido, intermedia entre la totalmente desplegada y la estructurada‒, pero
pueden adquirir una estructura terciaria estable cuando se unen con baja
afinidad a diversos ligandos que van desde pequeñas moléculas a moléculas más
grandes, como ácidos nucleicos u otras proteínas. De esta manera, supeditan la
estructura a las posibles funciones previas ‒la interacción con uno de varios
ligandos posibles‒ en diversas rutas de regulación y señalización o en procesos
adaptativos frente a cambios medioambientales. Estas interacciones frente a cambios
mantenidos en el entorno ‒que no solo seleccionan, sino que también moldean‒ imprimen
una información biológica, e incluso un tipo de herencia, de naturaleza conformacional.
La
información biológica se escribe no se acierta
Hemos
visto que el determinismo del paradigma genético (secuencia-estructura-función)
se tambalea con el descubrimiento de la gran dinámica conformacional de las
proteínas, pero esto no significa que el concepto de gen como unidad de
información desaparezca, solo se matiza. Los nuevos avances en biología
estructural liberan al gen del atributo de potencia activa, y sitúan la
información genética en una posición central entre la información
conformacional pregenética y la epigenética; las tres vertientes de la
información biológica, evolutivamente trabadas tanto en la filogenia como en la
ontogenia y la fisiología.
En
contraste con el paradigma genético, de naturaleza determinista estructural, se
va revelando un modelo funcional que, sobre la base de la información
conformacional de las proteínas, explica el universo de las interacciones
moleculares que estructuraron a los seres vivos en la Tierra desde su origen y
durante su evolución. Igualmente, en el nuevo modelo aflora la idea de que la
etapa prebiótica pregenética podría caracterizarse por la coevolución de
información conformacional de tres tipos de proteínas en interacción con el
ARN, formando ribonucleoproteínas, de la que surgiría el código genético: primero
uno conformacional y posteriormente el secuencial. En este triunvirato proteico,
que puede constituir el mecanismo general de adaptación al medio en el nivel
supramolecular, tendríamos:
· Las proteínas intrínsecamente desordenadas (IDPs), capaces de moldearse y adaptarse funcionalmente mediante unión a nuevos ligandos.
· Los
chaperones, que participarían estabilizando y guardando la coherencia funcional
de las estructuras proteicas resultantes, tanto las pregenéticas como las
genéticas.
· Los
conformones (priones funcionales), que seleccionarían y propagarían las nuevas
conformaciones desde las etapas prebióticas.
En
este modelo, la función es prioritaria a la estructura, y las nuevas aparecen
como resultado de la plasticidad de las previas en su continua interacción frente
a las contingencias de un medio cambiante. Así, los niveles de información
pregenética, genética y epigenética responderían a la acumulación de “cultura
molecular” de las proteínas en su peripecia evolutiva, desde el origen de la
vida. De esta manera, el código genético se hace funcionalmente, no se
“acierta”.
Hemos
visto cómo el abordaje de las paradojas biológicas acerca del ¿qué fue antes?, apuntan
hacia un nuevo paradigma o, al menos, hacia una modificación profunda del
anterior, donde el determinismo exclusivo del gen dé paso al papel moldeador
del medioambiente, y se invierta el orden de prioridades: de las proteínas
sobre los ácidos nucleicos, de la información conformacional (de proteínas y
ARNs) sobre la secuencial (ARNm y ADN), y, en definitiva, de la función sobre
la estructura.
