En el post
anterior vimos que la mente es un producto del cerebro, pero no algo que emana
de un cerebro aislado como resultado directo de algún programa genético, sino
como resultado de la dinámica cerebral que media la interacción entre el
organismo animal y su entorno. En esta dinámica -como en cualquier otra
interacción entre el organismo y el entorno- intervienen los niveles de
integración supramolecular, celular y sistémico pluricelular; los cuales, en
interacción continua con sus respectivos medios, exaltan la plasticidad
fenotípica en los dominios informativos pregenético, genético y epigenético. En
el paradigma o modelo proteocéntrico propuesto (ver posts de 2017 y 2016), dentro
del dominio de información conformacional pregenética tenemos las
características esenciales o constitutivas de las proteínas -anteriores a la
información genética- tanto en lo relativo a la plasticidad proteica específica
de estructuras desordenadas frente a ligandos diversos, como en la propagación
de conformaciones por medio de proteínas tipo prión. En este sentido, esta
información pregenética se establecería en la etapa de evolución prebiótica y
daría lugar, entre otras cosas, a la selección de ribonucleoproteínas,
produciendo un código conformacional previo al código genético secuencial. El
dominio informativo genético se forma con el surgimiento de las primeras
células, y la formación del código genético. Se establece, así, una relación informativa
lineal entre las secuencias de nucleótidos, del ARNm y del ADN, y las
secuencias de aminoácidos de los polipéptidos. Esta invariancia en la
información secuencial condiciona, pero no determina, la plasticidad
conformacional de las proteínas, sobre todo en aquellas que mantienen porciones
funcionales, más o menos grandes, de estructura desordenada. En esta etapa, de
formación del código genético, se seleccionan los segmentos de ARNm, que denominamos
exones, correspondientes a los módulos conformacionales, o dominios esenciales
de todas las proteínas, seleccionados previamente. A partir de aquí, la
evolución supramolecular estuvo dirigida por la evolución celular y
pluricelular. La versión fisiológica de los priones -que, por eso, propusimos denominar
conformones- actuarían como selectores y propagadores de estructuras proteicas
mediante la transmisión de información conformacional. Por su parte, la
información epigenética, sensu lato, se corresponde con la exaltación de la plasticidad
estructural, bajo los niveles celular y pluricelular, y el manejo modular de
los genes, por las proteínas, que mantenga el conveniente equilibrio, en cada
caso, entre invariancia y diversidad proteica.
Aprendizaje
y memoria
Con
esta introducción, vamos a abordar el estado de conocimientos generales acerca
de cómo se forma, se almacena y se recupera la memoria en el cerebro. Los
neurobiólogos constatan que, actualmente, existe un vacío abismal entre el
conocimiento de regiones claves del cerebro, asociadas a determinadas funciones,
y el conocimiento de los potenciales mecanismos moleculares que intentan
explicarlas (1). A este respecto, una importante fuente de conocimiento podría
generarse desde la correlación de las diferencias genéticas (generalmente
pocas) y, sobre todo, epigenéticas, de los grandes tipos animales, con las
anatómicas cerebrales de los mismos tipos, a lo largo de la filogenia;
diferencias que, en ambos campos, deben reflejar el momento concreto de
adaptación evolutiva. No obstante, se sabe que muchas moléculas iguales están
implicadas en los dos principales tipos de memoria, declarativa y no
declarativa; y en especies muy variadas, como la babosa marina, la mosca de la
fruta y algunos roedores. Así pues, parece que la maquinaria molecular para la
memoria ha sido ampliamente conservada en la evolución. Ya Santiago Ramón y
Cajal proponía que la memoria debe implicar el fortalecimiento o refuerzo de
las conexiones neuronales; y en los trabajos de Eric Kandel con la babosa
marina Aplysia, se observa que la experiencia modifica las sinapsis, y permite
la adaptación a los cambios ambientales; resaltando, una vez más, que la
función es prioritaria a la estructura, y le da coherencia. Las lesiones y las
enfermedades también modifican las conexiones neuronales (2).
La
memoria explícita o declarativa supone la capacidad consciente de recordar
hechos y acontecimientos. Está relacionada con la región medial del lóbulo
temporal, que incluye el hipocampo. Por su parte, la memoria implícita o no
declarativa tiene que ver con habilidades motoras ejecutadas automáticamente
(andar, montar en bicicleta, usar la gramática, etc.) de forma inconsciente.
Está relacionada con regiones del cerebro que responden a estímulos, como la
amígdala, cerebelo y los ganglios basales. La unidad funcional y estructural
más elemental implicada en la memoria implícita es el arco reflejo asociado a
un acto reflejo, y constituye la base del aprendizaje asociativo -descubierto
por Ivan Pavlov- relacionado con los estímulos condicionados. Para Pavlov, el
aprendizaje implicaba una asociación entre los estímulos externos y el
comportamiento. Queda claro, pues, que el aprendizaje y la memoria se sostienen,
en parte, en el medio, y no sólo como toma de noticia consciente de lo que
ocurre a nuestro alrededor, sino también como reflejo condicionado inconsciente.
La trama de la memoria no es sólo cerebral, y mucho menos la expresión de un
programa genético.
Kandel
subraya que la memoria no es una función unitaria, distintos tipos de memoria
se procesan de forma diferente y se almacenan en distintas regiones del
cerebro. Pero, tanto la memoria explícita como la implícita se pueden almacenar
a corto plazo, durante unos minutos, o a largo plazo, durante días, semanas e
incluso más tiempo. La memoria a corto plazo implica modificaciones químicas
que fortalecen las sinapsis. La memoria a largo plazo requiere síntesis de
proteínas diversas -entre otras, priones (3)-, y, probablemente, la
construcción de nuevas sinápsis. La potenciación a largo plazo (LTP) es un tipo
de refuerzo sináptico en el hipocampo, y hay un amplio consenso en considerar
este mecanismo como una de las probables bases fisiológicas de la memoria. Además
de los priones, algunas proteínas -que también destacan por su plasticidad e
información conformacional-, pertenecientes a la familia de las denominadas
proteínas intrínsecamente desordenadas o desestructuradas (IDPs o IUPs) también
participan en la adquisición de memoria a largo plazo; como, por ejemplo, TAD
(CREB transactivator domain) que actúa sobre un grupo de proteínas -conocido
como CREB (cAMP response element binding protein)- que resultan esenciales para
la activación de la expresión génica necesaria para la conversión de la memoria
a corto plazo en memoria a largo plazo. En este sentido, también se han relacionado
determinados neuropéptidos con la diversidad de las células cerebrales y con la
diversidad de las sinapsis (4). Por otra
parte, y contradiciendo la creencia de la ausencia de neurogénesis en el
cerebro adulto, el hipocampo es una fuente de nuevas neuronas a lo largo de la
vida del animal.
En
esta panorámica del conocimiento actual sobre el aprendizaje y la memoria
animal, antes de abordar directamente los mecanismos moleculares
específicamente neurológicos, puede ser conveniente plantear ¿cuáles son los
mecanismos moleculares generales de la adaptación biológica al medio? Para
ello, y dentro del marco general del paradigma proteocéntrico propuesto,
debemos intentar entender cómo se genera la información conformacional en las
proteínas, esto es, ¿cómo se produce la dinámica conformacional de las
proteínas en la interacción funcional con sus ligandos? Además, como acabamos
de ver, los mecanismos moleculares básicos, implicados en la memoria, están muy
conservados a lo largo de la evolución; e incluso me atrevería a proponer que,
en lo esencial, estos mecanismos adaptativos responden a una misma lógica desde
las etapas prebióticas del origen de la vida.
La
plasticidad de las proteínas en las etapas prebióticas del origen de la vida
En una
exposición resumida del modelo proteocéntrico -para más detalles, ver post del
10 de marzo de 2017 Origen de la vida y origen de la célula eucariota
(5)- podemos destacar la plasticidad adaptativa, pregenética, de determinadas proteínas
frente a sus medios moleculares, tanto intracelulares como intercelulares, a lo
largo de la evolución biológica, ya desde el origen de la vida. Así, en la
etapa prebiótica, debió seleccionarse el juego entre dos tipos de estructuras
-y sus consiguientes propiedades- de los polipéptidos proteinoides que se
formaron, al azar, en la sopa primordial; a saber: las estructuras hidrofílicas
desordenadas, con su capacidad de unión por ajuste inducido a diferentes
ligandos moleculares, y las estructuras hidrofóbicas compactas, con su
capacidad para empaquetarse con otras estructuras proteicas propagando sus
conformaciones. Las estructuras hidrofílicas, más desordenadas y plásticas, pueden
cambiar a un tipo de estructura más ordenada bajo la acción de estructuras
hidrofóbicas compactas, de la propia proteína o de otra. Esto es lo que ocurre
con los priones-conformones, que pueden propagar su conformación beta a otras
proteínas; transformando, así, las conformaciones alfa, de proteínas de secuencia
igual o similar, a beta. Los conformones actuarían, así, como selectores y
propagadores de proteinoides termales, desestructurados y poco específicos,
merced a un código conformacional (6).
Es
interesante destacar la analogía de estos fenómenos, de la evolución proteica,
con las ideas de Cuvier acerca de los grandes tipos que él veía en el Reino
Animal (ver post del 7 de enero de 2020). Cuvier hace una jerarquía entre los
órganos más o menos esenciales, y sitúa a los primeros en el interior de la
estructura viva, y a los segundos en el exterior. Al igual que ocurre con las
proteínas, sitúa la esencia funcional de los animales en el interior, y la variabilidad
de la plasticidad somática adaptativa en el exterior. Las proteínas también
presentan un núcleo hidrofóbico ordenado (core) -característico del tipo general
de proteína (por ejemplo, el dominio de la superfamilia de las
inmunoglobulinas)- que le da estabilidad; y una variabilidad de interacciones
-más o menos específicas, y con distintos grados de afinidad- en función de su
plasticidad conformacional exterior ante diferentes ligandos. Así, según sea el
grado de plasticidad externa, las uniones de una proteína con su ligando pueden
ir del tipo ajuste inducido, en las más plásticas, -donde el sitio de unión, más
o menos desestructurado, de la proteína se puede adaptar a un ligando, entre
varios distintos, como una mano a un objeto-; a las de tipo llave-cerradura, en
las más estructuradas, donde, como indica expresivamente esta denominación, la
especificidad es única. La pregunta es ¿cuándo aparecen y cómo evolucionan -en
la filogenia, en la ontogenia y en la fisiología- los dos tipos de especificidad
de unión de las proteínas? En el paradigma proteocéntrico se propone que las
proteínas pudieron evolucionar en dos grandes etapas:
1. Una
primera etapa, pregenética, de evolución prebiótica conformacional donde, a
partir de secuencias polipeptídicas formadas al azar, se produce la selección
de un número corto de conformaciones (módulos estructurales proteicos), que son
los que actualmente encontramos en todas las proteínas.
2. Una
segunda etapa donde la información conformacional sigue siendo prioritaria,
pero permitiendo una dimensión de evolución secuencial coherente. En esta etapa,
a partir de polipéptidos ya codificados genéticamente -y utilizando los
mecanismos de generación de diversidad desplegados en la evolución biológica-,
se va acumulando una enorme variabilidad en las secuencias de las proteínas,
pero siempre condicionada por la continuidad de las conformaciones
seleccionadas durante la etapa anterior.
Así, durante
la etapa de evolución química prebiótica, los proteinoides, pregenéticos y
desestructurados, debieron moldearse y seleccionarse por interacción directa
con el medio -y con el concurso de proteinoides de tipo prión que, como ya
hemos señalado, denominamos conformones, por su capacidad para propagar sus
conformaciones (6)-; estableciendo, así, una línea de evolución conformacional
adaptativa, que vulnera el dogma central de la biología molecular, ya
que, como se sabe en las cepas priónicas, no sólo puede haber más de una
conformación para una secuencia, sino que, además, una determinada conformación
puede darse en un número mayor o menor de secuencias. Como veremos, la
continuidad de información conformacional pregenética se ha mantenido y se
mantiene en la filogenia, en la ontogenia y en la fisiología celular. Antes de
pasar a la etapa genética, con el establecimiento del código genético, sólo
apuntar que las interacciones conformacionales, en las etapas prebióticas, en
un marco de péptidos pequeños -módulos esenciales que interaccionarían formando
complejos puzzles proteicos de miniestructuras cuaternarias, anteriores a
polipéptidos más largos formados genéticamente- podrían estar representadas en
la función de reconocimiento antigénico de los linfocitos T, basada en la
discriminación entre lo propio y lo ajeno a través de la interacción específica
entre el receptor de la célula T (TCR) y el complejo formado por la proteína del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) y el péptido antigénico (7). En la formación del complejo, se proponía que este
proceso pudiera ocurrir como en el plegamiento de las proteínas, donde se forma
un intermediario globular compacto, conocido como glóbulo fundido (molten
globule), caracterizado por presentar una considerable proporción de
estructura secundaria y un núcleo hidrofóbico fluctuante expuesto al agua. De
la misma manera que el paso del glóbulo fundido a la estructura de
plegamiento final exige la estabilización de la estructura globular mediante el
empaquetamiento de los residuos hidrofóbicos, un proceso similar pudiera tener
lugar durante la interacción de los péptidos antigénicos con las proteínas de
histocompatibilidad. Así pues, la estructura básica del sitio de unión de las
proteínas del MHC (sin tener en cuenta las variables polimórficas) constituiría
la pieza maestra del puzzle conformacional que forman las pocas geometrías
básicas de empaquetamiento estable de hélices alfa y láminas beta en el
plegamiento de las proteínas.
Por su
parte, en la etapa genética, la exigencia de mantener la coherencia entre los
cambios en la secuencia de aminoácidos y las restricciones funcionales y
estructurales de las proteínas propició mecanismos de variabilidad genética
respetuosos con estas restricciones, como, por ejemplo, la hipermutación
somática enzimática en la formación de anticuerpos específicos.
El
sistema inmunitario como modelo de evolución adaptativa
Acabamos
de ver dos ejemplos del sistema inmunitario relacionados con la evolución de
las proteínas; no en vano, a la rama específica de este sistema se la denomina
adaptativa, por lo que no es extraño que el sistema inmunitario sea considerado
un modelo de evolución adaptativa rápida, ya que puede producir, a tiempo real,
anticuerpos específicos frente a todo el universo antigénico, incluso frente a
moléculas de síntesis que nunca se han dado en la naturaleza. Así, utilizando los
procesos generadores de diversidad en los anticuerpos, característicos de los
linfocitos B, se pueden producir los denominados anticuerpos catalíticos, donde
-inmunizando con un análogo estable del estado de transición de un determinado
sustrato- un anticuerpo monoclonal se convierte en una enzima específica.
El
sistema inmunitario produce una gran diversidad, mediante mecanismos somáticos
de recombinación genética e hipermutación dirigida, que le permiten reconocer
todo el universo molecular, merced a la generación de un repertorio de
alrededor de mil millones de anticuerpos distintos. Existen cuatro mecanismos
básicos de generación de diversidad para los anticuerpos en los linfocitos B.
Los tres primeros, se producen en el contexto de la recombinación somática, y
sirven para construir las regiones variables de las inmunoglobulinas,
aumentando la diversidad fundamentalmente de la CDR3, que es la región del
sitio de unión al antígeno que más contacto presenta con éste. El cuarto, la hipermutación
somática, actúa posteriormente -durante la respuesta secundaria-, sólo sobre el
ADN ya reordenado, introduciendo mutaciones puntuales que afectan a las tres
CDRs, modificando así la afinidad de las inmunoglobulinas. El antígeno
selecciona, al modo darwiniano, las células B que, tras este proceso, presenten
Igs con mayor afinidad hacia él. Este proceso de maduración de la afinidad, que
implica al isotipo IgG, constituye un genuino proceso adaptativo durante la
respuesta secundaria al antígeno.
Tanto
las enzimas como los anticuerpos realizan su función de forma similar,
uniéndose de forma específica a sus ligandos mediante el mismo tipo de
interacciones débiles, y a través de cavidades que presentan una
complementariedad, espacial y de cargas, que propicia la interacción. La
intensidad de la unión entre antígeno y anticuerpo, o afinidad, depende de esta
complementariedad. Así pues, en el caso de los anticuerpos catalíticos, la
hipermutación somática, producida durante la segunda inmunización, mejora
notablemente la eficacia de estos: el anticuerpo maduro presenta una afinidad
de unión, por el antígeno, 30.000 veces mayor que el anticuerpo inmaduro.
Además, mientras que el anticuerpo inmaduro sufre un notable cambio
conformacional al unirse al antígeno -ajustándose al mecanismo de encaje
inducido-; por el contrario, el anticuerpo maduro no experimenta un cambio
apreciable, ajustándose a un mecanismo tipo llave-cerradura.
En el
análisis estructural de los anticuerpos catalíticos obtenidos durante las
respuestas inmunitarias primaria y secundaria, se pone de manifiesto la
existencia de mecanismos pregenéticos, de generación de diversidad, basados en
la dinámica y plasticidad conformacional de las proteínas frente a sus ligandos.
Estos hechos darían en parte la razón al modelo del “molde antigénico” de Linus
Pauling (1940). La plasticidad conformacional de los anticuerpos, obtenidos
durante la respuesta primaria, les permite superar la relativa imperfección de
su estructura para unirse al antígeno. La recombinación somática, que se
produce en esta respuesta, aporta los aminoácidos que más interaccionan con el
antígeno, y la geometría grosera del sitio de unión, que se adapta al antígeno
mediante ajuste inducido. Por su parte, con la hipermutación somática se
consigue una conformación estable, con la máxima complementariedad frente al
antígeno, cambiando alrededor de diez aminoácidos del anticuerpo inmaduro al
maduro. Estos cambios afectan fundamentalmente a la geometría completa del
sitio de unión, refinando la cavidad que reconocerá específicamente al
antígeno, logrando, así, un encaje del tipo llave cerradura.
Además
del evidente interés práctico de esta técnica, se abre una interesante
reflexión teórica acerca de la evolución de las proteínas en general, y de las
enzimas en particular, según el siguiente modelo: estructuras enzimáticas poco
específicas -cuya plasticidad conformacional podría facultarles la unión, con
mayor o menor afinidad, por varios sustratos- paulatinamente irían adquiriendo
mayor afinidad por algunos de ellos (se adaptarían y especializarían) a medida
que algunos mecanismos genéticos primitivos, que implicasen recombinación y
mutación (más o menos dirigida), perfeccionaran y estabilizaran estas
estructuras (para una información más detallada ver Los anticuerpos
catalíticos, en el capítulo 10 del libro de Ed. Síntesis (1998) Inmunología
aplicada y técnicas inmunológicas).
La
información conformacional en la filogenia, en la ontogenia y en la fisiología
A
pesar de la plasticidad conformacional exhibida por los anticuerpos inmaduros,
no podemos olvidar que el inmunitario es ya un sistema altamente especializado:
posee un sofisticado aparato genético con el que genera un mil millonario
repertorio de receptores antigénicos en las células B y T, BCRs y TCRs
respectivamente. Por eso, aunque anteriormente hemos dicho que la plasticidad
proteica es característica de una etapa pregenética, la singularidad del
aparato genético, implicado en la generación de diversidad inmunológica, nos
lleva a pensar que el sistema inmunitario responde, más bien, a un modelo muy especializado,
dentro del más general de evolución genética.
Aunque,
desde la formación del código genético, todos los polipéptidos se sintetizan
con el concurso de los ARNs transferente, ribosómico y mensajero; en el mundo
de las proteínas encontramos un abanico, de mayor o menor plasticidad
conformacional, que va desde proteínas de especificidad múltiple, con un alto
porcentaje de estructura desordenada, a otras con una estructura muy compacta y
una especificidad única, que se ajustan al modelo llave-cerradura.
Los
priones-conformones y las proteínas de choque térmico (HSPs), entre las que se
encuentran los chaperones y las chaperoninas, son proteínas que despliegan una
gran cantidad de información conformacional. Aunque disponen de porciones,
mayores o menores, de estructura desordenada que les permite cierta plasticidad
en sus interacciones con otras moléculas; su modo de actuación se apoya
fuertemente en sus respectivos núcleos hidrofóbicos, ejerciendo un papel
opuesto sobre otras proteínas: los priones-conformones inducen el cambio
conformacional, y las HSPs contribuyen a mantener la conformación correcta -como,
por ejemplo, los chaperones- en el plegamiento y acompañamiento de los
polipéptidos recién sintetizados.
Se
conocen múltiples procesos biológicos donde los priones (y conformones) actúan
junto a las HSPs, seleccionando y propagando información conformacional. Así,
la proteína de choque térmico Hsp90, además de chaperón, puede actuar también
como acumulador o condensador molecular (capacitor), que le permite mantener
ocultas las posibles conformaciones proteicas de una determinada cantidad de
mutaciones del genoma, mediante la conservación de las estructuras previas a
las mutaciones. En situaciones de estrés celular, abandona su función de
conservación conformacional, y libera bruscamente los fenotipos proteicos
acordes a las mutaciones. Estos fenómenos proporcionan el primer mecanismo
molecular plausible para que una célula responda a su ambiente con un cambio fenotípico
heredable. Igualmente, algunas proteínas priónicas, asistidas por chaperones,
pueden adoptar dos isoformas, una de las cuales puede ser capaz de propagar y
amplificar su malformación actuando como un molde sobre las isoformas normales.
En
este sentido, mecanismos similares de estabilización de la isoforma formadora
de oligómeros dentro de proteínas de tipo prión-conformón, en la mosca de la
fruta, pueden estar implicados en la memoria a largo plazo (LTP). La acumulación de estas isoformas podría
ayudar a formar o estabilizar la memoria a largo plazo, mediante la creación de
grupos de proteínas de larga vida en las sinapsis (8).
Igualmente,
se han identificado en plantas alrededor de unas 500 proteínas candidatas a
presentar un comportamiento priónico, que están implicadas en fenómenos de
adaptación al ambiente a largo plazo. Generan, así, un tipo de memoria
conformacional de las condiciones ambientales, transmisible de generación en
generación (9).
Como
vimos anteriormente, los priones-conformones, contradicen el dogma central de
la biología molecular en varios aspectos, pero fundamentalmente en lo referente
a la constricción de una determinada secuencia de aminoácidos con una única
conformación y una determinada función. Además, es frecuente la relación entre
priones-conformones y HSPs-chaperones. Las HSPs pueden, entre otras
posibilidades, actuar como chaperones y acumuladoras de mutaciones silentes,
controlando el fenotipo; así como ayudando a los priones-conformones a mantener
el equilibrio entre sus estados inactivo y activo. Por su parte, los
conformones podrían actuar fisiológicamente como selectores -y propagadores de
la herencia estructural celular- de los cambios conformacionales proteicos
liberados bruscamente por las HSPs, frente a cambios ambientales
significativos.
En el
paradigma proteocéntrico, la plasticidad pregenética de los conformones pudo actuar,
durante la etapa prebiótica, sobre proteinoides -péptidos y polipéptidos con
actividad enzimática poco específica-, seleccionando y propagando sus
conformaciones. Es posible que algunos de estos proteinoides pudiesen comenzar
a desarrollar una funcionalidad poco específica de chaperón. Todos estos tipos
de proteínas tienen una, mayor o menor, proporción de estructura desordenada,
que también contradice lo relativo a la prioridad y unicidad entre estructura y
función, tal como reza el dogma central de la biología molecular: “es
preciso una estructura tridimensional estable para realizar una determinada
función única, y esa estructura y función vienen determinadas, genéticamente,
por la secuencia de nucleótidos del ADN”.
En los
últimos años del siglo XX, se ha visto que muchas proteínas de eucariotas exhiben
una porción, mayor o menor, de estructura desordenada; son las denominadas
proteínas intrínsecamente desordenadas o desestructuradas (IDPs o IUPs) que
pueden adquirir una estructura terciaria estable cuando se unen, de forma poco
específica, a diversos ligandos, que van desde pequeñas moléculas a moléculas
grandes, como otras proteínas o ácidos nucleicos; supeditando, así, la
estructura a las posibles funciones previas (la interacción con uno de varios
ligandos posibles) o a procesos adaptativos frente a cambios ambientales, y
dejando una información biológica conformacional, que también puede
establecerse -en coherencia con un medio ambiente mantenido- como un tipo de
herencia conformacional (10). Conviene subrayar la importancia funcional de las
IUPs, ya que intervienen como reguladoras en procesos celulares clave, tales
como transcripción, traducción, transducción de señales y ciclo celular; así
como en muchos procesos de adaptación molecular.
Las IUPs
no presentan un núcleo (core) hidrofóbico; y en ellas, además, predominan los
aminoácidos hidrofílicos sobre los hidrofóbicos, lo que facilita la unión con
diferentes ligandos, mediante ajuste inducido, en entornos acuosos. Las IUPs
reconocen a su ligando en un proceso de coplegamiento o plegamiento sinérgico.
Este proceso presentaría una analogía estructural con los intermediarios de
plegamiento de las proteínas globulares, que van desde el estado desplegado de
ovillo al azar al plegamiento globular, pasando por el glóbulo prefundido y
fundido (molten globule). Por todo ello, es posible que su funcionalidad en la
célula precise del concurso de otras proteínas (como las HSPs-chaperones y los
conformones) que poseen tanto alguna región desestructurada como un potente
núcleo hidrofóbico (core), que les proporciona estabilidad y capacidad de
modificar a otras proteínas. Esta acción conjunta de los tres tipos de
proteínas puede estar implicada en los principales procesos celulares y etapas
biológicas, desde el origen de la vida, es decir: en la ontogenia, en la
filogenia y en la fisiología celular. De hecho, en el post citado de 2017, se postula
una coevolución entre conformones y proteinoides termales hidrofílicos poco
específicos. A este respecto conviene resaltar que tanto los priones-conformones
como las IUPs son muy resistentes a factores fisicoquímicos (calor, ácidos,
radiaciones UV) característicos de ambientes extremos, como los que pudieron
darse en la etapa prebiótica del origen de la vida. En esta etapa, pudo
establecerse -antes de que se formara el código genético- una relación de
coevolución molecular entre los conformones y los proteinoides desordenados primitivos.
El posible fruto de esa relación sería la selección pregenética de las
características propias o esenciales de las principales familias proteicas,
definidas tanto por sus núcleos hidrofóbicos -que determinan sus conformaciones
de empaquetamiento- como por sus periferias hidrofílicas, que determinan
fundamentalmente la especificidad, esto es, la capacidad de unión a ligandos
específicos. Por poner un ejemplo, del que hablamos anteriormente, en la
superfamilia de las inmunoglobulinas, todos los anticuerpos tienen la misma
estructura básica en sus dominios; pero los dominios variables portan unos
lazos hipervariables que constituyen las tres regiones determinantes de la
complementariedad (CDRs 1, 2 y 3). Como ya vimos anteriormente, estas regiones
sufren cambios en el transcurso de la respuesta primaria a la secundaria frente
al antígeno, con una maduración de la afinidad. Se pasa, así, de un mecanismo
de ajuste inducido a otro de llave-cerradura.
En
esta relación pregenética, los proteinoides, portadores de mucha estructura
desordenada, se seleccionarían por su capacidad de unirse a ligandos clave del
primitivo metabolismo (fundamentalmente relacionado con la interacción
conformacional con el ARN), de forma cada vez más específica, y por su
capacidad de cambio conformacional mediante interacciones hidrofóbicas con los conformones.
De esta manera se pudieron seleccionar las conformaciones de los dominios de
las principales familias de proteínas: básicamente, la especificidad se
modelaría, funcionalmente, por contacto directo de la estructura desordenada
con las moléculas del medio; mientras que los priones-conformones
seleccionarían, y serían seleccionados, por el resultado funcional de la
interacción hidrofóbica con los proteinoides. La función primitiva de las
HSPs-chaperones debió aparecer poco después, proporcionando, fundamentalmente,
estabilidad a todas las proteínas existentes. Este triunvirato proteico puede
constituir el mecanismo general de adaptación al medio en el nivel
supramolecular: las IUPs se moldearían funcionalmente por unión a nuevos
ligandos; las HSPs participarían estabilizando y guardando la coherencia
funcional de las estructuras proteicas resultantes, tanto las pregenéticas como
las genéticas; y los conformones seleccionarían y propagarían las nuevas
conformaciones.
Como
se expone en el post de 2017, este mecanismo, pregenético, de información y
herencia conformacional de las proteínas coevolucionó -en la etapa prebiótica- con
la información conformacional del ARN (principal ligando de estas proteínas), y
como resultado de esta coevolución se formó el código genético. Así, en el
paradigma proteocéntrico, la primera célula tendría una naturaleza esencialmente
eucariota, básicamente una arquea similar a un núcleo, con un metabolismo
elemental limitado a la producción de proteínas, y una fisiología centrada en
el tránsito de información externa, de la membrana celular al núcleo -rutas de
transducción de señales-, y de respuesta adaptativa interna, del núcleo a la
membrana celular. En el inicio y en el final de ambas rutas informativas debe
estar presente la triada formada por IUPs, HSPs-chaperones y conformones. En
este sentido, parece que tanto los priones-conformones, como las IUPs están
sólo, o principalmente, presentes en los eucariotas, lo que reforzaría esta
hipótesis. Además, este flujo de información, entre el primordio de célula
eucariota (que denomino protocariota) y el medio externo, iría reforzado por una
continua y contingente producción de vesículas de exocitosis (cargadas, al
azar, de proteínas y ácidos nucleicos) que, sin propósito alguno, colonizarían
el medio exterior, e interiorizarían y seleccionarían partes de su
“metabolismo” mineral abiótico. Muchas de estas vesículas estarían abocadas a
volver, por endocitosis, a las células protocariotas. De esta manera, se iría
haciendo, lentamente y de forma exógena, el metabolismo energético. Así, en el
paradigma proteocéntrico -con este continuo baile de exocitosis y endocitosis-
se formarían tanto los eucariotas como todos los acariotas (entidades sin
núcleo definido): el resto de las arqueas, las bacterias y los virus (ver post
de 2017). En este sentido, resulta
interesante el que las regiones desestructuradas (características de
eucariotas) no tengan actividad enzimática. Las enzimas específicas pudieron
formarse, en la etapa genética, aumentando paulatinamente la afinidad desde
reconocimientos de ajuste inducido a mecanismos del tipo llave-cerradura. Además,
en el interior de las vesículas de exocitosis, tanto el material genético como
las proteínas resultantes -ambos producidos de forma contingente, y necesaria,
por la maquinaria nuclear que había iniciado su andadura- pueden seleccionarse,
sin problemas de coherencia funcional, en su encuentro con el premetabolismo
mineral exterior. Algunas de estas vesículas alcanzarían la vida libre como
acariotas, y otras volverían por endocitosis a la célula protocariota,
proporcionando, así, los nutrientes necesarios. En algunos casos, se podrían
establecer relaciones de endosimbiosis, integrando, así, el metabolismo exógeno
conquistado. Es muy probable que se estableciese una línea evolutiva de
endosimbiosis (que, en determinados ambientes, puede continuar), en vez de tratarse
de un hecho puntual. Así, el inicio del metabolismo energético eucariota sería
por integración funcional, en una línea evolutiva de endosimbiosis sucesivas,
de un metabolismo acariota exógeno.
Por
otra parte, en apoyo de este modelo de adaptación pregenética -basado en la
plasticidad conformacional de IUPs, HSPs-chaperones, y conformones-, está que las
IUPs suelen estar en el centro de redes proteícas, que conectan rutas
reguladoras y de señalización celular; esto resulta coherente con la hipótesis
planteada que las situaría (junto con los otros dos elementos de la triada) en
el comienzo y en el fin de las rutas informativas, de la membrana al núcleo y
viceversa. En este modelo general de la adaptación de las proteínas al medio
-como hemos visto en la maduración de los anticuerpos-, las proteínas más
plásticas estarían en los extremos de las rutas (principio y final), y las
menos plásticas hacia el centro. En el caso de que las rutas se encadenen
formando redes, el punto de conexión coincide con los extremos previos. El
crecimiento, la evolución de estas rutas, sería orgánico (por intuscepción)
desde los extremos hacia el centro, por duplicación génica, y la consiguiente
modificación mejorada del gen de la proteína anterior. Es posible que, en
general, se vaya pasando desde los extremos, más plásticos, hacia el centro,
más específico, cambiando reconocimientos del tipo ajuste inducido por otros
del tipo llave-cerradura, con aumento de la afinidad. Igualmente, muchas rutas
de transducción de señales son idénticas en su parte central y sólo varían en
el inicio y en el final, con proteínas más plásticas, sobre todo en las que se
sitúan en la membrana plasmática enfrentándose con los cambios del medio
exterior. El cambio genético -por el que se puede pasar de la plasticidad
proteica del ajuste inducido al reconocimiento tipo llave-cerradura- no es tan
rápido en la evolución en general como lo es en la producción de anticuerpos.
Además de que el sistema inmunitario posee un sistema muy sofisticado y
singular de generación de diversidad para el reconocimiento antigénico, los
anticuerpos son proteínas que circulan libremente por los humores del organismo,
y en las que los cambios que afectan a sus regiones hipervariables sólo están
implicados en la unión al antígeno. Pero, no obstante, no debemos olvidar que
la clave fundamental en el proceso de discriminación entre lo propio y lo no
propio, del sistema inmunitario de vertebrados, recae sobre los linfocitos T y
su particular reconocimiento de lo propio y lo ajeno, sobre la que se basa la
selección del repertorio de receptores de células T y la memoria inmunológica.
Aunque los receptores antigénicos de las células T (TCRs), se forman por un
mecanismo similar al de los anticuerpos, como hemos visto, reconocen al
antígeno en forma de péptidos presentados en el interior de una hendidura de
las proteínas de histocompatibilidad propias. Lo sorprendente aquí es que, cada
individuo, sólo puede tener entre seis y doce proteínas de histocompatibilidad
distintas. Esto supone un evidente cuello de botella para la presentación
antigénica a millones de TCRs distintos. Sólo queda pensar en la enorme
diversidad conformacional que pueden exhibir los péptidos en diferentes posiciones
dentro de la hendidura (7). En general, los péptidos presentes en muchas
funciones fisiológicas deben guardar relación conformacional con los módulos
proteicos pregenéticos seleccionados durante la etapa prebiótica del origen de
la vida.
La
evolución del común de las proteínas es más lenta y coherente con la
funcionalidad general del sistema en el que estén integradas. En este sentido,
ante las nuevas exigencias funcionales, las proteínas tensionarán su
plasticidad conformacional al máximo (y, con la participación de las
HSPs-chaperones, incluso evitaran la manifestación fenotípica de algunas
mutaciones favorables a esa nueva tendencia estructural) hasta que, en algún
momento de estrés importante, las HSPs-chaperones liberen los fenotipos
proteicos (productos de las mutaciones acumuladas), que, así, serán
seleccionados por la coherencia funcional del conjunto. Por otra parte, las IUPs
intervienen en muchas funciones de evidente implicación epigenética:
metilaciones, acetilaciones, glicosilaciones, fosforilaciones, factores de
transcripción, regulación de la transcripción y traducción, histonas,
aminoacil-ARNt sintetasas, ensamblaje de grandes complejos proteicos, ribosoma,
citoesqueleto, etc. Los polipéptidos desestructurados actúan como chaperones y
proteínas HSPs (por ejemplo, en el estrés hidríco), y también forman parte de esta
familia de proteínas, lo cual confirmaría la relación funcional ancestral de
las HSPs-chaperones con las IUPS y priones-conformones; por lo que es probable
que las HSPs-chaperones surgieran como una familia proteica con características
funcionales y estructurales intermedias entre las otras dos.
Las IUPs
parecen ser más ubicuas en la fisiología celular que los conformones. Al
contrario de lo que suele ser el razonamiento habitual, esto no implica
necesariamente una antigüedad mayor de las IUPs, sino que las propiedades de
las IUPs constituyen la esencia de la especificidad proteica y de la adaptación
al medio, sobre la base de la plasticidad de unión a multiples ligandos. Esta
plasticidad de unión descansa sobre los abundantes residuos hidrofílicos de
estas proteínas. Por su parte, los conformones tendrían un papel fundamental en
el origen de la vida como selectores y propagadores de información
conformacional, merced a su núcleo hidrofóbico. Este papel es fundamental en el
establecimiento de las principales familias proteicas, definidas por su conformación
de plegamiento. Las IUPs estarían implicadas en el establecimiento de las
diferentes funciones específicas de estas familias.
En
cualquier caso, convendría realizar una jerarquía de las proteínas por su ubicación,
plasticidad y funcionalidad; es decir, habría que establecer una filogenia
funcional-estructural de los principales sistemas y subsistemas de la célula
eucariota, teniendo en cuenta las proteínas más plásticas y multifuncionales primero
y las más específicas después; en el supuesto de que las proteínas más
plásticas estarán en el inicio funcional de cada sistema en la ontogénesis, en
la filogénesis y en la fisiología. Así, en las células, las proteínas más
plásticas estarán en la membrana -en interacción con el medio-, y las rutas que
llevan información hacia el núcleo (segundos mensajeros y transducción de
señales; rutas epigenéticas; etc.) estarán automatizadas y serán universales.
Sólo variará la entrada de información del exterior, y la llegada de
información al final de la ruta interior.
Conclusiones
En el
modelo de evolución de la información conformacional de las proteínas propuesto,
hemos visto algunas particularidades de algunos sistemas, como el inmunitario,
con mecanismos muy sofisticados de adaptación al reconocimiento molecular. Pero
debemos extraer lo más general del detalle singular, y ver la lógica evolutiva
de las proteínas en el encadenamiento de la plasticidad pregenética, la
invariancia genética y la modulación epigenética, dentro de los sistemas
celulares y pluricelulares.
El
vacío abismal, que constatan los neurobiólogos, entre el conocimiento de
regiones funcionales claves del cerebro, y el conocimiento de los potenciales
mecanismos moleculares que intentan explicarlas, no puede rellenarse con
enfoques parciales y reduccionistas. Aunque los proyectos de investigación no
puedan salirse de estas limitaciones, es preciso tener presente algún tipo de
marco teórico general, que sea crítico con las contradicciones del paradigma vigente.
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