LA CIENCIA AVANZA EN TÁNDEM

 

En el nacimiento y desarrollo de la biología molecular se dieron muchos avances en tándem. Podemos destacar el de Watson y Crick y el de los franceses Jacob y Monod, que trataremos con más profundidad.

La biología molecular nace muy poco después (en algunos aspectos casi a la vez) que la teoría sintética neodarwinista de la evolución biológica, llamada así por la síntesis (para algunos, ecléctica, por atentar contra la esencia del darwinismo) entre la teoría de la selección natural de Darwin y las leyes de Mendel sobre la herencia genética. Así pues, aunque no llegaron a conocerse, sus epígonos hicieron un tándem con las ideas de ambos genios.

En su libro, El origen de las especies, Darwin eleva el Sistema Natural de clasificación de Linneo de esquema genealógico a árbol evolutivo. En el primero, las especies se relacionan por parentesco filiativo, aunque con un trasfondo creacionista; en el segundo, vemos un único origen del ancestro común de los seres vivos y una ramificación progresiva que lleva hasta los organismos actuales. Así, en su obra cumbre, Darwin plantea, como uno de sus conceptos principales, lo que denomina descendencia con modificación, mediante evolución por selección natural, donde el medio ambiente juega un importante papel en la información biológica.

Con Mendel nace la Genética, que se desarrolla minimizando el papel del medio, en aras de una herencia interna codificada en secuencias de ADN denominadas genes, que están en los cromosomas de las células.

El gran mérito de Mendel fue el desentrañar el fenómeno de la herencia considerando un supuesto mecanismo de transmisión a través de unos desconocidos factores de herencia (posteriormente denominados genes), a los que otorgó una dimensión particulada, como si fueran dados o monedas.

Mendel eligió muy bien los organismos y los caracteres heredables observados, y, a ciegas, sin saber qué tipo de “dado” o “moneda” tenía entre manos, realizó sus cruces y observó. Así, sacó sus leyes, y la universalidad de estas tuvo que ver con su hipótesis de que cada carácter estaba determinado por dos factores hereditarios (paterno y materno) que, más tarde, se vio que eran transmitidos de la misma forma que los cromosomas durante la meiosis gametogénica. Con la posterior determinación de que el ADN de los cromosomas es el material genético, se averiguó la naturaleza química del “dado” o “moneda” genética, y su estructura ‒lo que Watson y Crick llamaron el secreto de la vida‒, aunque pronto se vio que todo era más complejo que un simple juego de azar.

 

Control genético de la síntesis de enzimas y la síntesis de virus

Este enunciado se corresponde con el del Premio Nobel de Fisiología o Medicina que en 1965 les fue otorgado a François Jacob, Jacques Monod y André Lwoff.

La primera explicación de la vida a nivel molecular vino del mundo microscópico de las bacterias y los virus, material fundamental en la naciente biología molecular alrededor de la Segunda Guerra Mundial. En ambos acontecimientos participaron muy activamente ‒incluso de una forma cuasi legendaria, que marcaría sus vidas‒ dos jóvenes franceses, François Jacob y Jacques Monod. Estos dos ejemplos de compromiso con la ciencia y la libertad cruzaron en 1956 sus respectivas preocupaciones biológicas, en el laboratorio de André Lwoff, relacionadas ambas con la inducción génica. Encuentro trascendental, de la que surgió el modelo del operón de regulación de los genes, ya que las investigaciones de Jacob sobre virus complementaron las de Monod sobre bacterias.  

Pero en este tándem, Jacob y Monod mostraron grandes divergencias. Según afirma Jacob, en su libro autobiográfico La estatua interior (1987), “por diferencia de caracteres y una distinta actitud ante la naturaleza”.

Siempre me ha sorprendido que en sus dos principales libros, ambos de 1970: El azar y la necesidad (Monod) y La lógica de lo viviente (Jacob) no se mencionen mutuamente en sus respectivas interpretaciones sobre la filosofía de la naturaleza viva. Las derivas intelectuales suelen ser curiosas, pero Jacob, con una terminología menos alambicada que la de Monod y aun centrado en el programa genético, se abre a ciertas consideraciones frente al reduccionismo molecular: presenta una evolución “chapucera” a partir de la utilización de estructuras previas, otorga un papel importante al medioambiente, a la integración creciente de los niveles estructurales y a la contingencia.

Por otra parte, tenemos el paradigma biológico de Monod, magistralmente plasmado en su libro El azar y la necesidad, donde el juego del azar conduce a la vida en la Tierra, como un acierto único en la ruleta cósmica. Hipótesis que, de forma teleológica, supone la prexistencia de una fórmula o clave informativa que acertar. Es decir, la adquisición de una información secuencial que nos lleva a unas estructuras y performances teleonómicas acertadas (el equivalente a logros funcionales, en la jerga de Monod), que logran satisfacer unas necesidades vitales, también finalistas.

Con este planteamiento, bastante objetivo, del pensamiento de Jacob y Monod vamos a recorrer sucintamente el proceso que los llevó a formar tándem y a llegar a la meta. En este sentido, resulta interesante seguir los pasos que siguieron para desentrañar la lógica de la doble negación a nivel molecular. Monod estudiaba las curvas del crecimiento bacteriano en medios con distintas combinaciones de azúcares, y observó que algunos de estos requerían de un periodo de tiempo para inducir mediante su presencia la síntesis de la enzima que los descomponía; estos azúcares actuaban como inductores de la producción de sus respectivas enzimas degradadoras. Por su parte, Jacob estudiaba el extraño comportamiento de algunos virus que infectan bacterias (bacteriófagos) cuando, en vez de multiplicarse y salir de ellas mediante lisis, se quedan ocultos y silentes en su interior hasta que algún fenómeno (la luz ultravioleta, en este caso) induce su multiplicación y la consiguiente lisis celular. Ambos interpretaron inicialmente sus respectivos fenómenos de inducción desde la sencilla lógica de una regulación positiva, pero tras una serie de fracasos experimentales de esta hipótesis terminaron encontrando la solución aplicando la lógica de la doble negación.

Centrándonos en el problema de Monod, el control positivo del inductor (el azúcar lactosa) sobre la síntesis de la enzima que lo descompone en sus dos componentes (glucosa y galactosa), es de una lógica arrolladora: la economía de la naturaleza procura la producción de algunas enzimas solo cuando su sustrato está presente. Pero esta lógica sencilla y directa responde más bien a voluntades proyectivas, como las de los humanos. Por el contrario, la lógica evolucionista debe atender a los resultados sin propósito de las interacciones entre los individuos de un nivel y a la selección natural. Así, en ambos casos se pone de manifiesto que detrás de la apariencia de un sencillo control positivo estaba la lógica de la doble negación. Aunque para llegar a la explicación molecular faltaba el auténtico agente, el represor, una proteína que en el caso de la regulación del metabolismo de la lactosa reprime (primera negación) la síntesis de la enzima; la apariencia de inducción positiva por la presencia de lactosa viene de que en realidad esta molécula inhibe (segunda negación) al represor y, por lo tanto, este cesa de reprimir la síntesis de la enzima.  

En su libro autobiográfico, La estatua interior, Jacob cuenta algunos detalles del proceso. Ya en las primeras páginas nos confiesa su idea sobre la ciencia, los científicos y su método:

«Mucho, mucho he tardado en descubrir la verdadera naturaleza de la ciencia, de su modo de proceder, de los hombres que la producen […] la ciencia no recorre el camino real de la razón humana […] He encontrado en este campo un mundo de juego e imaginación […] Para mi sorpresa, quienes conseguían lo inesperado e inventaban lo posible no eran simplemente hombres de saber y de método. Eran sobre todo espíritus insólitos, aficionados a la dificultad, seres dotados de una visión descabellada. […] curiosas combinaciones de indiferencia y de pasión, de rigor y de extravagancia, de voluntad de poder y de ingenuidad. Triunfaba la singularidad.»

Al acabar la guerra, con graves lesiones que le dificultaban llegar a ser cirujano y una montaña de asignaturas de la carrera de medicina por delante, tras dar algunos tumbos y consciente de sus carencias se aproxima tímidamente a la investigación biológica; era el momento de los audaces pioneros…, sin títulos. Tras varios intentos en distintos centros, tiene la suerte de ser admitido en el Instituto Pasteur. Allí se incorpora al laboratorio dirigido por André Lwoff, donde trabajaba Jacques Monod; diez años antes de la célebre publicación (1960) sobre los mecanismos genéticos que regulan la síntesis de proteínas, que llevaría a los tres a obtener el Premio Nobel en 1965.

Tras unos primeros años de cierta zozobra, pero un ambiente estimulante, Jacob se va afianzando en la investigación de los virus bacterianos (bacteriófagos) y en el fenómeno reciente de la inducción del profago mediante luz ultravioleta. Así llega a ser admitido en el grupo del fago, formado por investigadores internacionales –con una denominada “iglesia del fago”, fundamentalmente americana, cuyo papa era el físico de origen alemán Max Delbrück– y, en Francia, Lwoff. En esos primeros años Jacob obtiene la licenciatura en Biología y el doctorado en Genética.

Junto a Lwoff, Monod era la figura dominante del grupo en el Pasteur. Diez años menor que el primero y diez mayor que Jacob, el final de la guerra le pilló bien formado y con cierto poder. Había estudiado zoología en la Sorbona y, poco antes del inicio de la guerra, a instancias del célebre Boris Ephrussi, fue a hacer unas prácticas en el laboratorio de T.H. Morgan (uno de los padres de la genética clásica) en el Caltech. Allí, se dedicó a fondo a la biología y a la música, llegando incluso a dudar hacia dónde dirigir su futura carrera profesional.  Durante la guerra, además de presentar su tesis sobre el crecimiento bacteriano, luchó activamente en la resistencia: tiempo de clandestinidad, partido comunista, francotiradores y partisanos… Mandaba sobre muchos hombres y mujeres, cuyas vidas, en buena parte, dependían de él. Cuando la Liberación, Monod formó parte del estado mayor del general De Lattre de Tassigny. Al acabar la guerra, se instaló en el Instituto Pasteur, en el servicio de Lwoff, donde dedicó todo su tiempo y esfuerzo a la adaptación enzimática, a la que él rebautizó con el nombre de inducción enzimática, mucho más acorde con los nuevos tiempos de predominio de la genética. Jacob lo describe como un personaje de unas dimensiones fuera de lo común: multifacético, intelectual, polímata; con una vasta cultura, tanto artística como científica; un absoluto rigor en la crítica y un gran encanto personal, con fuerte tendencia a querer gustar…, una disponibilidad total con sus amigos y estudiantes; una alegría inmensa, acompañada de una risa característica: muy comunicativa y escandalosa, que permitía identificarlo a distancia; una voluntad de dominación intelectual, y a veces de terrorismo intelectual, que hacía que se sentara en primera fila durante los seminarios para bombardear a preguntas a los ponentes y explicarles lo que habían hecho, o lo que hubieran debido hacer…

En el laboratorio de Lwoff estaba Elie Wollman que acababa de volver de una estancia de dos años en el laboratorio de Max Delbrück en Pasadena, la meca del grupo del fago. Muy pronto Jacob hace amistad e inicia sus investigaciones con él. En ese momento, en el Pasteur había mucho flujo entre los investigadores franceses y los americanos –que utilizaban a capricho, exclusividad y horario nocturno incluso sus lugares más sagrados, como la biblioteca y la cripta que alberga la sepultura de Pasteur–; algunos ellos, con gran confianza, pedían cepas a sus colegas franceses para realizar los mismos experimentos… Jacob cuenta que tanto movimiento solo fue posible gracias a la ayuda de las fundaciones americanas, que subvencionaban las investigaciones de Lwoff y Monod.

Recordando sus investigaciones sobre la inducción en el fago, Jacob saca algunas conclusiones:

«El proceso de la ciencia experimental no consiste en explicar lo desconocido por lo conocido… Se trata de rendir cuentas de lo que se observa a través de las propiedades de lo que se imagina […] En cualquier caso, explicar un fenómeno consistía en considerarlo como el efecto visible de una causa oculta, en conexión con el conjunto de fuerzas que, se supone, rigen el mundo.

Existe un estilo en ciencia. Y no solo se trata de una manera de mirar el mundo, sino también de interrogarlo. De una forma de actuar frente a la naturaleza y de hablar de ella […] 

Jacques Monod tenía un estilo muy peculiar, muy personal. Brillante y correoso a la vez. Una mezcla de lógica y apasionamiento […] Aquel ateo ocultaba un creyente […] Más que confianza, tenía fe en la naturaleza, en su coherencia, en su unidad».

En otoño del 57, la colaboración con Monod se había hecho ineludible. Elie Wollman y Jacob habían puesto a punto una herramienta que permitía analizar genéticamente cualquier función o sistema, y el de Monod pedía a gritos un análisis genético. Mientras Wollman se retira a escribir su tesis, Jacob y Monod deciden colaborar, junto a Arthur Pardee (bioquímico californiano con un año sabático en el Pasteur), en el estudio del sistema del colibacilo y su metabolismo de la lactosa. Jacob veía que, a Monod, lo que más le importaba era unificar los diferentes tipos de regulación. Manifestaba una confianza inquebrantable en la lógica de la naturaleza y en su unidad. Tenía que encontrar una hipótesis única para explicar los dos sistemas de regulación que aparentemente eran contradictorios: la inducción y la represión. Monod era partidario de la inducción generalizada. Otros, como Leo Szilard (uno de los padres de la bomba atómica) se inclinaban por la represión generalizada. En un seminario que impartió sobre el tema en el Pasteur, no convenció a Monod. Como ya hemos visto anteriormente, la conclusión la aportó la experimentación: la hipótesis de la represión se imponía con el mecanismo de la doble negación.

A finales de julio de 1958, estando una tarde en el cine con su mujer, Jacob tuvo un destello… ¿Cómo no se me había ocurrido antes? Jacob ha visto una unidad de actuación en los dos sistemas, el de la lactosa y la inducción del fago: en ambos casos, un gen ordena la formación de un producto citoplásmico, de un represor que bloquea la expresión de otros genes, impidiendo de este modo ya sea la síntesis de la galactosidasa, ya la multiplicación del virus. Pero, ¿dónde actúa entonces el represor para detenerlo todo de golpe? Jacob acaba de visualizar la respuesta: ¡en el mismísimo ADN!

A partir de ese momento, Jacob pasa por un gozoso y a la vez angustioso momento de soledad: sabe que ha encontrado una síntesis teórica sobre sus experimentos, pero en esas fechas no encuentra a nadie con capacidad para contrastarla.  

Por fin, una tarde de septiembre de 1958, Jacob entra en el despacho de Monod dispuesto a convencerle. Se sentía excitado y agotado a la vez. No había pegado ojo en el avión de vuelta de Nueva York… Todavía no le había explicado su hipótesis a nadie, pero estaba convencido de su coherencia y le parecía difícil de refutar. Cuando empezó a hablar los ojos le escocían y se caía de sueño… Monod apenas le prestaba atención…, una sonrisita, seguida de una de sus enormes carcajadas. ¡Pueril! Monod vomitaba argumentos contra la hipótesis de Jacob sin asimilar ni pensar en ella. A Monod no le gustaba cambiar de hipótesis y menos si no era por iniciativa propia.

A este respecto, Jacob creía que, en un hombre tan excepcional, como Jacques Monod, «coexistían multitud de facetas diferentes, algunas opuestas. Dos, sobre todo, considerando al científico.   La primera, llamémosla Jacques, era la de un hombre encantador y generoso, interesado por todo… La segunda faceta, llamémosla Monod, era la de un hombre dogmático, seguro de sí y dominador; que busca acaparar la atención, los honores y la admiración. Un hombre que emitía juicios definitivos sobre todo y sobre todos, al que gustaba enseñarles a sus colegas el verdadero significado de sus propios trabajos, pero que desechaba cualquier objeción, tachándola de estupidez. Trabajar con Jacques era un placer. Tener que debatir una cuestión con Monod podía convertirse en una dura prueba. Muy felizmente, en aquellos tiempos Jacques dominaba casi siempre».

Así, después del primer desafortunado encuentro aquella tarde de septiembre, con Monod, a la mañana siguiente, Jacob se reunió con un Jacques receptivo que le escuchaba con curiosidad y atención… La hipótesis de un mecanismo común se volvía inevitable y, por lo tanto, se imponía la complementariedad experimental entre los dos sistemas. Jacques se concentraría en el sistema lactosa y Jacob trataría de tener presentes ambos sistemas a la vez, por sus semejanzas: cualquier novedad en uno de ellos implicaba la posibilidad y búsqueda de lo mismo en el otro. Jacob, confiesa estar maravillado de verse metido de lleno con Jacques Monod, un héroe y modelo para él: “muy pronto, Jacques retomó el modelo por su cuenta, apropiándoselo y modificándolo en algunos puntos en función de unos datos determinados”.

Al fin llegó la hora de escribir el artículo científico con los resultados y conclusiones de todo el trabajo realizado: se trata de inmovilizar las ideas en movimiento del trabajo científico en una instantánea. Jacob dice que «en este juego, Jacques no tenía rival. Su inglés era limpio y brillante –el mío pesado y torpe–, él escribió la totalidad de la última versión».

Y, así, llegamos a las divergencias frente a la lógica de la naturaleza que señalamos al comienzo de este relato. Jacob concluye que “Jacques pretendía ser lógico, exclusivamente, mientras pensaba que él era intuitivo. Cosa que no le molestaba de no ser por la pizca de ironía, de desprecio incluso, que traslucían sus observaciones y comentarios. No tenía bastante con ser él lógico. Quería que la naturaleza lo fuera también. Para él, la selección natural había alcanzado una perfección que acababa por confundirse con la perfección que otros reconocían como la expresión de la voluntad divina. De ahí su preferencia por las soluciones únicas. Sobre este punto, Jacques no transigía”.