VIRUS Y SISTEMA INMUNITARIO: UN EQUILIBRIO DINÁMICO POR SELECCIÓN NATURAL

 

EL SISTEMA INMUNITARIO ADAPTATIVO MANTIENE LA HOMEOSTASIS MOLECULAR Y CELULAR DEL ORGANISMO

     

El sistema inmunitario nos defiende del exterior y equilibra nuestro interior

El sistema inmunitario de los vertebrados es enormemente complejo e integra componentes moleculares y celulares diversos tanto en su origen como en su naturaleza y evolución. Su mera descripción con algún grado de detalle excede del propósito de este post. Aquí solo quiero ofrecer una visión panorámica de este, en relación con el modelo proteocéntrico expuesto en los post precedentes, sobre la base de la enorme plasticidad adaptativa de las proteínas que actúan como receptores antigénicos en su rama específica.

El concepto de inmunidad procede del mundo latino clásico, donde hacía referencia a personas o instituciones que estaban libres o exentos de ciertos oficios, cargos, impuestos o penas. Su uso se extendió al estado de inmunidad frente a una infección que exhibían los supervivientes de algunas epidemias. Estas personas eran muy valoradas ya que al estar “libres de aprensión” podían ayudar a los afectados por esa patología. Así pues, el concepto de inmunidad suponía la adquisición de una memoria protectora frente a la enfermedad pasada. Ya en el siglo XX, la naciente inmunología estableció que esta memoria solo la posee el denominado sistema inmunitario adaptativo o específico –por dirigir una respuesta singular frente a cada agente patógeno–, que además es tolerante con las moléculas y células propias. En sentido estricto, solo podríamos hablar de sistema inmunitario adaptativo en los vertebrados. Los invertebrados –y en mayor o menor medida todos los seres vivos– poseen determinados sistemas defensivos frente a los agentes externos, pero la mayoría son innatos. Los vertebrados también poseen un sistema de protección de este tipo frente a los patógenos. Dado que este sistema está integrado con el de inmunidad adquirida específica, solo se considera un sistema inmunitario con dos ramas, aunque respecto a sus componentes no podemos dejar de preguntarnos: ¿surgen de las mismas familias celulares y moleculares, o proceden de grupos distintos y se unen, previa selección, mediante integración funcional? En una primera aproximación al problema, se puede hacer un seguimiento del desdoblamiento de funciones previas. Igualmente, podemos seguir la ontogenia de las líneas celulares implicadas. 

 Empezando por esto último, vemos que a partir de la célula madre hematopoyética pluripotencial se diferencian las líneas linfoide y mieloide a partir de sus respectivos progenitores. La primera da lugar principalmente a los linfocitos del sistema inmunitario adaptativo, mientras que la segunda abarca a casi todas las células del sistema defensivo innato. En cuanto a la función primordial, las células linfoides estarían implicadas en mantener la homeostasis intercelular, esto es el equilibrio dinámico entre las distintas poblaciones celulares de un animal vertebrado, mediante la discriminación entre lo propio y lo ajeno. Así, los linfocitos del sistema inmunitario adaptativo reconocen con sus receptores específicos las moléculas que caracterizan las células del organismo que forman un auténtico ecosistema en él: las propias (del orden de algunas decenas de billones), las foráneas (algún orden de magnitud mayor) y las propias alteradas por una infección intracelular o su transformación tumoral.

Con la adquisición de la membrana plasmática –junto a los sistemas implicados en el metabolismo y la replicación– surge la célula como unidad de vida, y con su individualidad se diferencian dos medios: el externo, que rodea al organismo, y el interno definidor de lo propio. Todos los seres vivos tienen un medio interno, diferenciado del entorno, cuyas características y componentes deben mantener mediante un equilibrio dinámico con el exterior. Desde el origen de la vida, y a lo largo de una evolución sin propósito, se han seleccionado muchos procesos y estructuras que han resultado convenientes para el mantenimiento de los seres vivos frente a los cambios ambientales, entre otros, podemos considerar los defensivos y los homeostáticos. En general, los primeros se agrupan en torno a mecanismos inespecíficos establecidos hacia el exterior del organismo: bien de tipo físico (barreras), químico (secreciones) o incluso biológico (microbiota propia de los epitelios). Por otra parte, denominamos homeostáticos a los procesos fisiológicos encaminados al mantenimiento de la constancia del medio interno frente al estrés ambiental mediante un equilibrio dinámico con el entorno. Así, tanto en las células como en los individuos pluricelulares existen mecanismos de respuesta frente a estos cambios. En las primeras, por ejemplo, tenemos las proteínas de estrés o de choque térmico (HSP) que se ocupan de los desórdenes estructurales del resto de las proteínas ante determinadas situaciones intentando mantener la identidad molecular propia. En los animales vertebrados, los linfocitos del sistema inmunitario adaptativo se enfrentan a los desequilibrios invasivos del medio interno tanto de las células ajenas como de las propias enajenadas: tumores y células infectadas por parásitos intracelulares.

 

La discriminación entre lo propio y lo ajeno del sistema inmunitario adaptativo desmenuza la evolución de las proteínas

Durante una respuesta inmunitaria se adquiere memoria inmunológica a moléculas extrañas merced a la producción de anticuerpos específicos frente a estas que inducen su formación y, por ello, se denominan antígenos (literalmente generadoras de anticuerpos). Los anticuerpos son básicamente proteínas que reconocen con sus sitios de unión específicos o paratopos determinadas porciones de la superficie molecular de los antígenos, los denominados determinantes antigénicos o epítopos. Como una prueba más del carácter no proyectivo, carente de diseño teleológico de la evolución biológica, conviene resaltar que ni los anticuerpos ni los antígenos son benéficos o perjudiciales per se y, dependiendo de las circunstancias, ambos tipos moleculares pueden comportarse de una u otra forma: así, en las respuestas alérgicas frente a alimentos el sistema inmunitario nos produce un daño frente a antígenos que nos benefician; igual ocurre en las transfusiones y trasplantes, e incluso llegamos al extremo en las enfermedades autoinmunes donde lo propio se toma por ajeno.

En cuanto a la naturaleza de los antígenos, podemos decir que los anticuerpos reconocen específicamente los epítopos de cualquier tipo de moléculas, pero el sistema inmunitario es aparentemente caprichoso y paradójicamente los linfocitos T no reconocen la superficie de las moléculas antigénicas. Así, mientras los receptores para el antígeno de los linfocitos o células B (BCR) –que son inmunoglobulinas o anticuerpos de membrana– pueden reconocer entre otros determinantes las zonas superficiales de proteínas inmunogénicas, los correspondientes de las células T (TCR) solo reconocen péptidos de esas moléculas (frecuentemente de su núcleo interior) presentados por proteínas del complejo principal de histocompatibilidad propio (MHC en sus siglas en inglés).

Una de las principales conclusiones que podemos sacar tanto de la respuesta T como de las características de los antígenos que reconoce, es que la genuina discriminación entre lo propio y lo ajeno recae en ella, y fundamentalmente en las proteínas del MHC. Pero quizá sea aún más importante que la naturaleza singular de lo propio sea proteica. Para obtener una auténtica respuesta inmunitaria adaptativa con especificidad y memoria, que implique a los linfocitos B y T, el antígeno tiene que ser al menos parcialmente una proteína. Estos antígenos se denominan timo-dependientes y son los más completos por activar a las células T además de a las B. Se les denomina genéricamente inmunógenos por su capacidad para generar una respuesta completa, y distinguir así la inmunogenicidad de la antigenicidad o capacidad de unión de cada determinante o epítopo al correspondiente receptor antigénico. Así, cualquier molécula –grande, como un ácido nucleico, o pequeña como un grupo NO₂– posee antigenicidad y puede ser reconocida por anticuerpos específicos, pero por sí sola no es inmunogénica, para ello debe unirse a una proteína. Estas moléculas con antigenicidad pero sin inmunogenicidad se denominan haptenos. También es importante el desde hace tiempo conocido efecto portador (carrier), que subraya la naturaleza proteica de los inmunógenos, esto es, la necesaria unión del hapteno a la misma proteína portadora tanto en la primera como en la segunda inmunización con el hapteno para obtener memoria inmunológica frente a él. Esta peculiaridad se explica actualmente por la necesaria interacción entre los linfocitos colaboradores Th₂ y los B que reconocen el mismo antígeno.

 

La unicidad molecular de los individuos

Lo visto hasta el momento nos coloca ante un interesante misterio, ¿por qué las células T, que son el vórtice del sistema inmunitario, solo reconocen fragmentos de proteínas y además embutidos en una hendidura de las moléculas del MHC? Para responder a esta cuestión vamos a repasar brevemente algunas características de este complejo. En primer lugar, este grupo de genes es muy polimórfico, es decir, presentan muchos alelos diferentes en cualquier población, llegando a varios cientos para algunos de sus loci. Cualquier individuo hereda seis genes de cada progenitor: tres de clase I (con hasta seis alelos posibles) y otros tres de clase II (con seis a ocho alelos posibles según los casos), por lo que en heterocigosis total puede llegar a presentar doce (e incluso catorce en algunos casos) moléculas diferentes. Esto hace muy improbable que incluso dos miembros de la misma especie exhiban el mismo conjunto de proteínas de histocompatibilidad sobre sus células, lo que les proporciona una auténtica identidad molecular. De hecho, estas proteínas y sus correspondientes genes deben su nombre a que su descubrimiento estuvo relacionado con su implicación en el rechazo de injertos de tejidos, por lo que se les denominó antígenos de histocompatibilidad ya que generaban la producción de anticuerpos en el receptor frente a las moléculas extrañas del donante. Pero, naturalmente, la evolución biológica no es teleológica y no iba a seleccionar unas proteínas tan complejas “pensando” en la llegada de una especie como la humana con un posible desarrollo cultural que permitiese el trasplante de tejidos y órganos. Evidentemente, las funciones del MHC tenían que ser otras. Así, se comprobó que esta unicidad molecular condiciona principalmente algunas características singulares de la respuesta inmunitaria individual, entre otras funciones menos conocidas, y también la propensión a padecer determinadas enfermedades. Estas proteínas actúan como receptores antigénicos en las denominadas células presentadoras de antígeno (APC), las cuales digieren proteínas a péptidos que se unen en el interior celular a las proteínas de histocompatibilidad; posteriormente, estas los exponen en la membrana plasmática al reconocimiento de los linfocitos T.

Los elementos proteicos y genéticos de este complejo se dividen tanto funcional como estructuralmente en dos grandes grupos denominados MHC de clase I y II. Las proteínas del MHC de la clase I están en todas las células nucleadas del organismo (por ejemplo, no aparecen en los eritrocitos humanos que son anucleados), y presentan péptidos de proteínas de síntesis endógena a los linfocitos T citotóxicos (caracterizados por el marcador glucoproteico CD8). Estos reconocerán los péptidos como propios (síntesis proteica normal) o como extraños (generalmente de proteínas víricas o procedentes de tumores) y actuarán en consecuencia.

Las proteínas del MHC de la clase II solo aparecen en las denominadas APC profesionales que capturan y procesan antígenos exógenos: células B, macrófagos, células reticuloepiteliales, células de Langerhans de la epidermis y de la mucosa bucal, células dendríticas, entre otras. Todas ellas los presentan a los linfocitos Th (helper), auxiliares o colaboradores, caracterizados por el marcador glucoproteico CD4.

Las proteínas de las dos clases del MHC presentan similitudes y diferencias tanto funcionales como estructurales. Ambos tipos muestran una conspicua hendidura exterior en la que se alojan los péptidos antigénicos. En el interior de ella se ubican la mayoría de los residuos variables –que caracterizan tanto el elevado número de alelos como el polimorfismo de estas moléculas– formando diferentes cavidades a las que se unen selectivamente determinados residuos de los péptidos, que así son distintos para un mismo antígeno procesado según sea la molécula de histocompatibilidad que los presente; es decir, cualquiera de ellas puede unir péptidos de muchas proteínas antigénicas, pero no todos los de un mismo antígeno; además, en cada hendidura de la totalidad de moléculas disponibles solo cabe un péptido de los posibles, por lo que hay cierta competición por ese espacio. De esta manera, el polimorfismo del MHC se manifiesta en la singular topografía y polaridad del sitio de unión a péptido de sus proteínas, y en las consiguientes particularidades de los epítopos mixtos MHC propio-péptido que presentan a los linfocitos T, donde el mismo péptido adoptará diferentes conformaciones en función de la molécula que lo albergue. La necesidad de este doble reconocimiento para la activación de las células T fue descubierta en 1974 por R. M. Zinkernagel y P. C. Doherty, y recibió el nombre de restricción por el MHC. Este fenómeno es consecuencia directa del proceso de aprendizaje o educación tímica durante la selección en este órgano del repertorio linfocitario T. En relación con esto, también se vio que, a diferencia de lo que pasa con los anticuerpos y las células B, no se podía adquirir inmunidad de forma pasiva mediante transfusión de linfocitos T foráneos específicos para un determinado patógeno, ya que estos no reconocían el MHC del individuo receptor. Aprovecho este fenómeno diferencial de la adquisición de inmunidad por transfusión para relacionarlo con las experiencias de Francis Galton –el primo de Darwin– en el intento de refutación de la teoría de la pangénesis del padre de la teoría de la evolución por selección natural. Como es bien sabido, Galton realizó transfusiones sanguíneas entre diferentes razas de conejos para comprobar la posible transmisión de caracteres por la sangre. La inmunología ha demostrado, respecto a la transmisión del estado de inmunidad, que estas experiencias hubiesen dado un resultado positivo con la respuesta humoral (anticuerpos de los linfocitos B) y otro negativo con la celular (linfocitos T) debido a la restricción por el MHC. Esto debe hacernos reflexionar sobre la necesidad de elegir bien el diseño experimental para comprobar o refutar una hipótesis.

El número de determinantes antigénicos superficiales en las proteínas globulares es muy alto y potencialmente puede alcanzar cifras astronómicas con las posibles combinaciones con haptenos como glúcidos, lípidos y ácidos nucleicos. Esto hace que el número de anticuerpos diferentes frente a ellos, que puede producir un ser humano mediante sofisticados mecanismos genéticos, sea del orden de cien a mil millones. Con algunas particularidades, el número de receptores para el antígeno de las células T (TCR) también es potencialmente enorme. Pero el cuello de botella en el reconocimiento antigénico está en las proteínas del MHC: catorce como máximo por individuo para todo el universo antigénico. ¿Qué misterio encierra esta paradójica desproporción? Para abordar esta aparente contradicción vamos a repasar algunas características de la evolución de las proteínas, intentando diferenciar cuáles de ellas reconoce cada tipo de receptor: MHC, TCR y BCR.

 

Características de la evolución proteica

Desde la perspectiva proteocéntrica que propongo en este libro, hemos destacado en varias ocasiones la mayor o menor plasticidad adaptativa pregenética de muchas proteínas frente a sus medios moleculares –tanto intracelulares como intercelulares–, presente tanto en la filogenia como en la ontogenia y fisiología, desde el origen de la vida a lo largo de la evolución biológica. Así, por ejemplo, en el funcionamiento celular, se pone de manifiesto en procesos de adaptación a variaciones del entorno que implican la transducción de señales hacia el interior. En la fisiología animal, se puede observar en los múltiples sistemas y aparatos que integran el organismo; pero, como ya hemos visto, quizá el sistema que ilustre mejor la exaltación de la plasticidad proteica adaptativa es el inmunitario, aun teniendo en cuenta que es el resultado de un alto grado de especialización.

Así, volviendo a la paradoja planteada anteriormente en el reconocimiento antigénico diferencial de los linfocitos B y T, tenemos que intentar resolverla recreando cómo pudo seleccionarse, en la etapa prebiótica, el juego entre dos tipos de naturaleza molecular pertenecientes a los polipéptidos proteinoides que se formaron al azar en la sopa primordial, a saber: las estructuras que son predominantemente hidrofílicas y las que son hidrofóbicas. Las primeras suelen presentar un mayor grado de desorden estructural y, por consiguiente, de capacidad de unión por ajuste inducido a diferentes ligandos moleculares. Por su parte, las segundas son más compactas y, con su capacidad para empaquetarse con otras estructuras proteicas pueden inducir cierto grado de orden, llegando incluso en algunos casos hasta poder propagar sus conformaciones. Así, las estructuras hidrofílicas, más desordenadas y plásticas, pueden adquirir más o menos orden bajo la acción de otras hidrofóbicas más compactas, bien de la propia molécula o de otra. En general, como caso intermedio, una proteína globular tipo presenta la mayoría de los residuos hidrofílicos en su superficie, mientras que los hidrofóbicos constituyen su núcleo o “core” interior. 

Es interesante comparar la analogía de estas características de la evolución proteica con las ideas de Cuvier acerca de los grandes tipos que él distinguía en el Reino Animal, donde hace una jerarquía entre los órganos más o menos esenciales y –al igual que ocurre con las proteínas– sitúa la esencia funcional de los animales en el interior y la variabilidad de la plasticidad somática adaptativa en el exterior. Como acabamos de comentar, las proteínas también presentan un núcleo hidrofóbico ordenado (core) que le da estabilidad –característico del tipo general de proteína como, por ejemplo, el dominio de la superfamilia de las inmunoglobulinas–, y una variabilidad de interacciones, más o menos específicas y con distintos grados de afinidad (como ocurre con cada anticuerpo), en función de su plasticidad conformacional exterior ante diferentes ligandos. Así, según sea el grado de plasticidad externa, las uniones de una proteína con su ligando pueden ir del ajuste inducido en las más plásticas –donde el sitio de unión, más o menos desestructurado, de la proteína se puede adaptar a un ligando entre varios distintos como una mano a un objeto–, a las de tipo llave-cerradura en las más estructuradas donde, como indica expresivamente esta denominación, la especificidad es única. La pregunta es ¿cuándo aparecen y cómo evolucionan –en la filogenia, en la ontogenia y en la fisiología– los dos tipos de especificidad de unión de las proteínas? Como ya hemos visto, en este modelo proteocéntrico se propone que las proteínas pudieron evolucionar en dos grandes etapas:

1.    Una primera etapa, pregenética, de evolución prebiótica conformacional donde a partir de secuencias polipeptídicas formadas al azar se produce la selección de un número corto de conformaciones (módulos estructurales proteicos), que son los que actualmente encontramos en todas las proteínas.

2.    Una segunda etapa donde la información conformacional sigue siendo prioritaria, pero permitiendo una dimensión de evolución secuencial coherente. En esta etapa, a partir de polipéptidos ya codificados genéticamente –y utilizando los mecanismos de generación de diversidad desplegados en la evolución biológica–, se va acumulando una enorme variabilidad en las secuencias de las proteínas, pero siempre condicionada por la continuidad de las conformaciones seleccionadas durante la etapa anterior.

Hay indicios para pensar que la continuidad de información conformacional pregenética se ha mantenido y se mantiene en la filogenia, en la ontogenia y en la fisiología celular. Debemos recordar la posibilidad de que, antes de pasar a la etapa biótica con el establecimiento del código genético, las interacciones conformacionales de las etapas previas pudieran seleccionar tanto polipéptidos más o menos desordenados como péptidos más pequeños.

Por su parte, en la etapa genética, la exigencia de mantener la coherencia entre los cambios en la secuencia de aminoácidos y las restricciones funcionales y estructurales de las proteínas fijadas a lo largo de su evolución propició mecanismos de variabilidad genética respetuosos con estas restricciones como, por ejemplo, la hipermutación somática enzimática durante la formación de anticuerpos específicos.

 

El puzle conformacional de la presentación antigénica

Acabamos de considerar cómo en el proceso selectivo prebiótico se pudieron organizar los módulos esenciales –tanto en las secuencias desordenadas largas como en las más cortas– que interaccionarían entre sí formando complejos puzles proteicos de miniestructuras cuaternarias. Estas pequeñas piezas, anteriores a cadenas más extensas formadas genéticamente, podrían estar representadas en la función de reconocimiento antigénico de los linfocitos T a través de la interacción específica entre su receptor (TCR) y el complejo formado por la proteína del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) y el péptido antigénico (Ogayar, A. 1991).  En este artículo, propongo que en el proceso de formación del complejo pudiera ocurrir algo semejante a lo que pasa durante el plegamiento de las proteínas donde se forma un intermediario globular compacto, conocido como glóbulo fundido (molten globule), caracterizado por presentar una considerable proporción de estructura secundaria y un núcleo hidrofóbico fluctuante expuesto al agua. Así, se razonaba que de la misma manera que el paso del glóbulo fundido a la estructura de plegamiento final exige la estabilización de la estructura globular mediante el empaquetamiento de los residuos hidrofóbicos, un proceso similar pudiera tener lugar durante la interacción de los péptidos antigénicos con las proteínas de histocompatibilidad. Así pues, la estructura básica del sitio de unión de las proteínas del MHC (sin tener en cuenta las variables polimórficas) podría constituir la pieza maestra del puzle conformacional que forman las pocas geometrías básicas de empaquetamiento estable de hélices α y láminas β en el plegamiento de las proteínas. Dentro de la lógica de que la presentación antigénica actual es una función más sofisticada que deriva de otra más elemental, el polimorfismo se habría ido seleccionando en relación con los puntos de anclaje de los péptidos. Es posible que la funcionalidad primitiva pudiese estar entroncada sensu lato con la homeostasis intracelular, y más concretamente con algún tipo de control de la producción y funcionalidad de las proteínas. En esta lógica, el procesamiento del antígeno implicaría un tipo de examen de este, que pudiera estar relacionado con aspectos más conformacionales de los módulos estructurales básicos de las proteínas seleccionados en las etapas prebióticas. La presentación posterior de péptidos por las proteínas del MHC ya incluye algunas especificidades secuenciales de los primeros que influyen evolutivamente en el gran polimorfismo de las segundas, seleccionado este en una proyección ya claramente inmunitaria. Así, en las moléculas de la clase I, más centradas en la discriminación entre lo propio y lo ajeno, pero todas son proteínas de síntesis intracelular, se ve la transición entre cierta selección conformacional general de los péptidos y las especificidades de la variabilidad secuencial. En las de la clase II, más abiertas a la presentación de lo externo fagocitado, se nota más la especialización inmunitaria con una ampliación de la selección secuencial.

Tanto en las proteínas de clase I como en las de clase II, los dos dominios pareados situados en la proximidad de la membrana son semejantes a los de las inmunoglobulinas. Por el contrario, los dos dominios distales son los que forman un conspicuo surco o hendidura alargada que alberga los péptidos antigénicos. Como ya hemos señalado, el polimorfismo del MHC se sitúa en este lugar y, por lo tanto, interviene en la selección y presentación del antígeno. A su vez, el epítopo mixto formado entre MHC y péptido determina la selección del repertorio específico de receptores antigénicos de las células T (TCR). En este sentido, es interesante señalar que en la interacción estos se sitúan sobre su epítopo manteniendo una misma orientación básica: parte de sus regiones determinantes de la complementariedad (CDR de Vα y Vβ) 1 y 2 reconocen las crestas de la hendidura del MHC –que es la zona hidrofílica donde se concentra mayoritariamente su potencial electrostático– y los extremos amino (en Vα)  y carboxilo del péptido (en Vβ), mientras que las CDR 3 de los dominios Vα y Vβ contactan directamente con el centro del mismo. En consonancia, estas regiones hipervariables (CDR 3) acumulan la diversidad principal del TCR.

En la unión del receptor de células T a su epítopo mixto se produce un cierto cambio conformacional o ajuste inducido, fundamentalmente en el lazo CDR3 de Vα. Gracias a esta flexibilidad, los TCR pueden reconocer ligandos que presenten pequeñas diferencias mediante cambios en sus conformaciones.

Las moléculas del MHC presentan un sitio de unión con afinidad alta, pero con capacidad para unirse específicamente a una amplia variedad de péptidos diferentes. La incorporación de cualquiera de los idóneos a la hendidura de una proteína de histocompatibilidad es absolutamente necesaria para la estabilidad del complejo. Así, el péptido es un integrante fundamental de su estructura, y en las de clase I presenta una conformación alargada que se une estrechamente por sus extremos a los bordes de la ranura. Por el contrario, esta no está cerrada en las moléculas de clase II, y los péptidos, también en conformación alargada, sobresalen de ella; esto hace que muestren mayor heterogeneidad en sus extremos amino y carboxilo terminales, aunque también son fundamentales para la estabilidad de estas proteínas.

Los péptidos presentados por el MHC I tienen de 8 a 10 aminoácidos y se anclan principalmente por sus terminales carboxilo y amino a sitios invariables de los extremos de la hendidura, determinando así tanto la longitud como la estabilidad de la unión. Las variaciones en el número de residuos parecen resolverse mediante acodamientos del esqueleto peptídico. Todo esto, junto con otros anclajes secundarios en diferentes posiciones de la ranura que caracterizan las versiones polimórficas del MHC, contribuye a la variabilidad conformacional del epítopo mixto que se presenta a los TCR. Así, el polimorfismo del MHC se refleja en la unión preferente de cada tipo de sus proteínas a un conjunto de péptidos caracterizados por tener los mismos, o muy similares, residuos en dos o tres posiciones determinadas de sus secuencias; las cadenas laterales de estos se anclan en las diferentes oquedades formadas por los aminoácidos polimórficos de la hendidura. En muchos casos, los residuos de anclaje del péptido son aromáticos, como la fenilalanina y la tirosina; y también hidrófobos, como la valina, la leucina y la isoleucina. En cuanto a la naturaleza de las interacciones de anclaje principales, un grupo de tirosinas (Tyr) común en todas las moléculas de clase I forma puentes de hidrógeno con el grupo amino terminal del péptido, mientras que otra agrupación de residuos forma el mismo tipo de enlace e interacciones iónicas con el esqueleto del extremo carboxilo y con este grupo.

La longitud de los péptidos presentados por las moléculas de clase II no está limitada por el cierre de la hendidura, con trece o más residuos en conformación extendida que suelen sobresalir por sus bordes terminales; esto también es debido a la ausencia de agrupaciones de residuos conservados en el sitio de unión de estas proteínas donde se anclen los extremos amino y carboxilo del antígeno procesado. Solo los aminoácidos polimórficos de la ranura originan cavidades donde se introducen algunas cadenas laterales del péptido. También son importantes las interacciones del esqueleto de este con residuos conservados en la hendidura de todas las moléculas de clase II.

Los péptidos que se unen a las proteínas MHC de clase I proceden de proteínas sintetizadas y digeridas en el citosol, como las de los virus; por su parte, los presentados por las moléculas de clase II proceden de proteínas de patógenos exógenos degradadas en vesículas producidas por la fagocitosis de estos. Algunos de estos péptidos de origen exógeno pueden unirse a las MHC I –en lo que se conoce como presentación cruzada– cuando, tras la fagocitosis de antígenos víricos por las células dendríticas, los productos de degradación son llevados al citosol. Así se produce la activación inicial de los CTL por estas.

Las proteínas implicadas en el procesamiento y presentación antigénica –la degradación de proteínas a péptidos, la unión de estos a las moléculas del MHC y la movilización de estos complejos hacia la membrana plasmática– están codificados por genes situados en el complejo principal de histocompatibilidad junto a los de las proteínas presentadoras de las clases I y II. Estos hechos pueden hacernos considerar la posibilidad de que todas estas moléculas estén relacionadas evolutivamente, derivando las polimórficas inmunitarias de otras relacionadas con funciones más generales. Hemos visto que la enorme variabilidad secuencial de los distintos alelos se concentra en la hendidura de unión a péptido y en regiones superficiales de esta expuestas al contacto con el receptor de la célula T (TCR). Esta gran generación de diversidad se consigue mediante mecanismos genéticos que implicaron la duplicación de un gen ancestral y su posterior divergencia por medio de mutaciones puntuales, como las sustituciones, y sobre todo por conversión génica. Así, el polimorfismo de las moléculas del MHC influye en: la interacción directa entre MHC y TCR, y su implicación en la selección tímica del repertorio de células T tolerantes con lo propio; la selección de péptidos que une y la conformación final del epítopo mixto MHC-péptido. Esta especialización extrema parece el indudable resultado de la selección natural en la respuesta inmunitaria a los patógenos, pero también puede inscribirse en una función más general de carácter homeostático: el mantenimiento de la individualidad, de la unicidad, la definición de lo propio. En este sentido, igualmente podemos plantearnos, ¿cuál es la función ancestral de la que derivan estas otras más evolucionadas? Para intentar responder a esta pregunta debemos mirar a las proteínas implicadas en el procesamiento del antígeno.

Los péptidos presentados por las moléculas MHC de clase I proceden de proteínas degradadas en el citosol, en un proceso que podríamos considerar de control homeostático de calidad de la producción proteica. Del total de esta, alrededor de un 30% presentan algún defecto de plegamiento, son los denominados productos ribosomales defectuosos (DRiP). Estos son reconocidos y marcados por ubiquitina para su posterior degradación en el proteasoma. Los productos de esta proteasa multicatalítica se transportan al retículo endoplásmico mediante una proteína de unión al ATP denominada TAP y posteriormente se unen a las moléculas de clase I. La unión de los péptidos –al parecer, mediante un mecanismo de ajuste conformacional– es fundamental para el correcto plegamiento de estas proteínas presentadoras de antígenos, de forma que estos constituyen una parte integral de ellas.

Además de proteínas citosólicas normales, el proteasoma degrada otros productos de síntesis intracelular como los virus, que así serán detectados y eliminados por linfocitos T citolíticos. También puede degradar proteínas que le llegan mediante vesículas endocíticas, por transporte retrógrado, en células como las dendríticas cuando fagocitan células muertas como resultado de una infección vírica. Este proceso favorece el fenómeno de presentación cruzada, anteriormente comentado, que es muy importante para la activación eficaz de los linfocitos T citolíticos.

El proteasoma es un complejo proteasa multicatalítico que forma un gran cilindro hueco de 28 subunidades distribuidas por igual en cuatro anillos apilados. Las proteínas sometidas al proceso de degradación enzimática entran previamente desnaturalizadas en su interior. En el caso del procesamiento y presentación antigénica, algunos de sus componentes, constitutivos en todas las células, son sustituidos por otros que se expresan por el estímulo de interferones producidos como respuesta a una infección vírica. Se forma así el inmunoproteasoma, donde algunas subunidades inducibles, como LMP2 y LMP7, están codificadas en el MHC cerca de las proteínas transportadoras TAP1 y TAP2, y de las moléculas de clase I. Así pues, parece que el MHC agrupa moléculas que han coevolucionado en la degradación, transporte y presentación de péptidos que proceden de proteínas citosólicas. El proteasoma inmunitario manifiesta cambios en su especificidad enzimática: se producen péptidos con residuos carboxilo terminales hidrófobos (leucina, isoleucina, valina, tirosina o metionina) o básicos (lisina o arginina); en el extremo amino terminal, el inmunoproteasoma es menos exigente (aunque evita la presencia de prolina en sus primeros tres residuos) y los péptidos más largos son recortados por aminopeptidasas hasta alcanzar 8 o 9 aminoácidos y con los residuos de anclaje apropiados. En resumen, las subunidades inducibles por interferones aumentan la expresión en la membrana plasmática de proteínas de la clase I y una presentación antigénica eficaz mediante el suministro de mayores cantidades de péptidos adecuados –fundamentalmente en su extremo C-terminal y otros residuos de anclaje– y la consiguiente producción de epítopos inmunodominantes.

Las proteínas TAP 1 y 2 (transportadores asociados al procesamiento antigénico) son específicas en el proceso de presentación antigénica y actúan llevando los péptidos producidos por el proteasoma desde el citosol a la luz de retículo endoplásmico para su unión con las moléculas MHC I. Estos transportadores presentan alguna especificidad por los péptidos que acarrean, de hecho prefieren los que exhiben las mismas características secuenciales que las coseleccionadas por la producción del proteasoma y por la presentación antigénica del MHC I. No obstante, los genes LMP y TAP son muy polimórficos, dando como resultado que presenten diferentes epítopos del mismo antígeno en individuos diferentes. Pero también, el polimorfismo del MHC juega, como ya hemos visto, un importante papel en la selección de péptidos presentados a las células T, llegando a rechazar muchos de los péptidos transportados por TAP. Durante todo el proceso de formación, transporte y unión final de los péptidos a sus receptores MHC, intervienen numerosas proteínas con función de proteínas acompañantes o chaperones celulares, como la que protege a los péptidos formados en el proteasoma de la degradación completa antes de ser transportados al interior del retículo endoplásmico. En este lugar, las moléculas MHC de clase I esperan a ser cargadas con ellos. Para el correcto plegamiento y ensamblaje de estas, previamente se deben dar varios pasos mediados por la interacción con chaperones: en el primero, la cadena α forma un complejo con la microglobulina β₂; y en el segundo, este recibe el péptido. En humanos, las cadenas α recién sintetizadas se unen al chaperón calnexina, que también participa en el ensamblaje de otros receptores antigénicos. Este las mantiene parcialmente plegadas en el interior del retículo hasta que la microglobulina β₂ se une a ellas. En este momento, la calnexina se libera y las moléculas de clase I α-β₂, todavía parcialmente plegadas, se unen a un grupo de proteínas denominado complejo de carga de MHC de clase I. Entre estas figuran chaperones como Erp 57 y la calreticulina, y una proteína relacionada con TAP que forma parte del MHC, la tapasina. Esta, junta el transportador de péptidos TAP con las moléculas de clase I de forma que se unan a los adecuados, completen su plegamiento y puedan migrar con ellos a la membrana celular para su presentación. Estos tres chaperones se unen a varias glucoproteínas durante su ensamblaje en el retículo endoplásmico, por lo que se considera que su función puede estar relacionada con el control de calidad general de la célula.

Algunos virus producen proteínas denominadas inmunoevasinas –por facilitar el escape de la acción del sistema inmunitario– que evitan la expresión de las moléculas del MHC de clase I en la membrana celular, interfiriendo en alguno de los pasos del procesamiento y presentación antigénica. Debo insistir en que no hay inteligencia ni en la acción de los virus ni en la del sistema inmunitario. La coherencia entre ambas –que presenta una apariencia de estrategias enfrentadas– la proporciona la selección natural.

Por su parte, los péptidos presentados por las moléculas del MHC de clase II pertenecen a proteínas que proceden de diversas fuentes exógenas: antígenos internados por células dendríticas o por los linfocitos B a través de sus receptores inmunoglobulínicos, o de patógenos fagocitados por macrófagos. Una vez sintetizadas en el retículo endoplásmico, las moléculas de clase II se unen por su hendidura de unión a péptidos a la cadena invariable (Ii), bloqueando así cualquier otra posible unión. Esta proteína invariable las acompaña hasta una vesícula endosómica ácida con proteasas donde se digieren las proteínas antigénicas. Allí, con el concurso de HLA-DM –una molécula parecida a las del MHC-II, que cataliza la carga de los péptidos resultantes de la digestión– se cambia la Ii por estos. Las células que presentan antígenos (APC) a través del MHC de clase II son reconocidas por linfocitos T auxiliares o colaboradores (Th), portadores de la glucoproteína CD4. Como ya hemos visto, algunos subtipos colaboran en la activación de células B, linfocitos T citolíticos o macrófagos con dificultades para acabar con las bacterias intracelulares que han fagocitado.

Como vimos con el fenómeno de presentación cruzada de péptidos de proteínas exógenas por moléculas MHC de clase I, también las de clase II presentan algunas proteínas citosólicas como la actina y la ubiquitina, seguramente mediante el proceso de recambio proteico general conocido como autofagia. En alguna de las vías por las que proteínas y orgánulos del citosol se transportan a los lisosomas para su degradación intervienen proteínas de choque térmico.

Inmediatamente después de su biosíntesis, las moléculas MHC de la clase II pasan a la luz del retículo endoplásmico, y conviene evitar la interacción de su hendidura con otras moléculas como péptidos y polipéptidos parcialmente plegados que abundan allí. Esto se logra mediante la formación de un complejo ensamblaje entre varias moléculas de clase II con una proteína trimérica conocida como cadena invariable (Ii). Cada subunidad de Ii se une de forma no covalente a una molécula MHC de clase II, de manera que parte de su cadena polipeptídica descansa en el surco de esta, evitando cualquier otra posible interacción. En este proceso de ensamblaje interviene el chaperón calnexina. La misma cadena invariable actúa también como un chaperón que, además de evitar interacciones indeseadas de las moléculas de clase II, las dirige hacia un compartimento endosómico de pH ácido donde se produce la carga de péptidos. Allí, la cadena Ii se digiere de forma seriada por la acción de proteasas ácidas como la catepsina S. Después de varias divisiones, solo queda un pequeño fragmento de la Ii unido a la hendidura del MHC, el denominado CLIP (péptido de cadena invariable asociado a clase II), que sigue evitando la interacción de estas proteínas de histocompatibilidad con otros péptidos. Posteriormente, CLIP se disocia tras la intervención de la molécula HLA-DM, y estos pueden unirse al surco ya libre en un compartimento endosómico especializado denominado MIIC (compartimento del MHC de clase II); esto permite que las proteínas del MHC puedan presentar el antígeno en la membrana celular. Los genes de HLA-DM (H-2M en ratones) se encuentran en la región del MHC de clase II próximos a los de TAP y LMP.  Pero, aunque sus cadenas α y β son muy semejantes a las de las moléculas de clase II, su surco está cerrado y no presenta péptidos; tampoco se expresa en la superficie de la célula y se ubica preferentemente en el compartimento MIIC actuando como un chaperón molecular. Allí, tras facilitar la liberación de CLIP, se une a las proteínas de clase II vacías logrando así tanto su estabilidad como que no se agreguen entre ellas. Además de la salida de CLIP de la hendidura, también cataliza la unión de otros péptidos antigénicos a esta, garantizando la estabilidad del complejo: HLA-DM se une permanentemente a él y elimina los péptidos mal engarzados al surco cambiándolos por otros.

Aunque aquí no se han mostrado en toda su complejidad, estas rutas de interacciones proteicas, relacionadas con el procesamiento y presentación de los antígenos, nos permiten adelantar algunas reflexiones sobre la evolución biológica en general y la de las proteínas en particular.

 

El sistema inmunitario como modelo de evolución adaptativa

En primer lugar, como marco general de la teoría de la evolución por selección natural, conviene recalcar el planteamiento contingente de esta, tal como la concibió Charles Darwin, en contraposición a la visión teleológica de otros planteamientos evolutivos: no puede haber proyecto ni propósito alguno en la evolución. Sin embargo, en los procesos inmunológicos analizados, frecuentemente tenemos delante el problema de cómo surgen estas complejas funciones, y se plantea la cuestión: ¿diseño ideal o chapuza? Si, de acuerdo con J. Monod, abordamos este problema desde un punto de vista riguroso –ateniéndonos al postulado de objetividad, que constituye la base del método científico: “la Naturaleza es objetiva y no proyectiva”–, entonces debemos descartar cualquier tipo de diseñador y de diseño ideal: no hay inteligencia en las acciones de los virus ni en las del sistema inmunitario, la coherencia entre ellas –que presenta una apariencia de estrategias enfrentadas– la proporciona la selección natural. El padre de la teoría de la evolución por selección natural vio claramente que los seres vivos eran capaces de adaptarse frente a los cambios ambientales, esto es, de modificar sus funciones y estructuras previas para desarrollar otras nuevas. Este razonamiento de Darwin se ha hecho relativamente popular con los términos utilizados por F. Jacob de chapuza o bricolaje evolutivo.

En la naturaleza, como en un naufragio, es suficiente con un tablón para mantenerse a flote, no interviene ningún ingeniero que diseñe en ese momento cualquier tipo de sofisticada embarcación. Así, en la evolución biológica se van salvando las contingencias –sean estas un mero chaparrón o un terrible naufragio– utilizando lo que los seres vivos tienen más a mano, esto es con chapuzas mejor o peor ajustadas a la resolución del problema; cualquiera de ellas valdrá si estos consiguen reproducirse. Podemos decir que la evolución es la historia de la concatenación de chapuzas sin propósito, y estas permanecen encadenadas tanto en la filogenia y como en la ontogenia, aunque ya no se utilicen y sean vestigios del pasado: alas de aves no voladoras, el coxis humano como vestigio de la cola de los primates, arcos branquiales durante el desarrollo embrionario de los cordados, entre otros.

Respecto al origen y la evolución de las proteínas, en el sistema inmunitario específico de los vertebrados hemos visto una amplia exhibición de plasticidad proteica adaptativa como la que se postula en este libro para el despliegue de los procesos vitales y su posterior evolución. La paradoja del reconocimiento deferencial de los antígenos proteicos por los linfocitos B y T parece recoger la selección prebiótica de estructuras hidrofílicas, más o menos desordenadas –implicadas en la interacción con el medio molecular–; e hidrofóbicas, implicadas en los estados de plegamiento y empaquetamiento de las proteínas. Así, las células T –que a través de sus TCR reconocen el epítopo mixto MHC-péptido antigénico– atenderían preferentemente a las estructuras hidrofóbicas de los módulos estructurales seleccionados principalmente por sus conformaciones. Por su parte, los linfocitos B –que a través de sus BCR reconocen las superficies hidrofílicas de las proteínas globulares– controlarían las variantes de diversidad genética secuencial generadas sobre los módulos estructurales básicos.

En esta lógica, podemos decir, como resumen, que la presentación antigénica a los linfocitos T enlazaría con características moleculares propias del origen prebiótico y la evolución posterior de las proteínas. Como ya hemos señalado, en las etapas pregenéticas la selección funcional de péptidos y polipéptidos se efectuaría mediante la formación de complejos puzles proteicos de miniestructuras cuaternarias, que pudieran estar actualmente representados en la unión MHC-péptido del sistema inmunitario, de forma semejante al proceso de plegamiento de las proteínas donde se forma un intermediario globular compacto (glóbulo fundido) caracterizado por presentar una considerable proporción de estructura secundaria y un núcleo hidrofóbico fluctuante expuesto al agua. Esta, contribuye al empaquetamiento de los residuos hidrofóbicos y a la estabilización de la estructura globular. Como expuse anteriormente, la estructura básica del sitio de unión de las proteínas del MHC podría constituir la pieza maestra del puzle conformacional que forman las pocas geometrías básicas de empaquetamiento estable de hélices α y láminas β en el plegamiento de las proteínas. En este sentido, ya hemos visto que el correcto encaje del péptido es fundamental para la estabilidad estructural de los complejos proteicos tanto en las moléculas del MHC como con las implicadas en la dinámica conformacional del proceso de digestión y transporte antigénico.

Además, esta hipótesis se ve reforzada por la acumulación de nuevos datos relacionados con la naturaleza dinámica de las proteínas parcial o totalmente desordenadas. Así, las proteínas intrínsecamente desordenadas (IDP) reconocen a su ligando en un proceso de coplegamiento o plegamiento sinérgico, que presentaría una analogía estructural con los intermediarios de plegamiento de las proteínas globulares, que van desde el estado desplegado de ovillo al azar al plegamiento globular, pasando por el glóbulo prefundido y fundido (molten globule).

Por otra parte, este reconocimiento y discriminación intercelular de lo propio y lo ajeno, característica del sistema inmunitario, es una función más moderna y sofisticada que deriva de otra más elemental quizá entroncada sensu lato con la homeostasis intracelular, y más concretamente con algún tipo de control de la producción y funcionalidad de las proteínas como, por ejemplo, la llevada a cabo por las proteínas de estrés o de choque térmico. En este sentido, en 1991 propuse también que estas proteínas pudieran ser los ancestros evolutivos de los receptores antigénicos, y más directamente de las moléculas del MHC. La gran especialización del sistema inmunitario parece el indudable resultado de la selección natural en la respuesta a los patógenos, pero también puede inscribirse en una función más general de carácter homeostático: el mantenimiento de la individualidad, es decir, de la unicidad y la definición de lo propio.

Acabamos de ver que el sistema inmunitario parece estar relacionado con la evolución de las proteínas; no en vano, la rama específica de este se denomina adaptativa, por lo que puede ser considerado un modelo de adaptación rápida capaz de producir, en tiempo real, anticuerpos específicos frente a todo el universo antigénico, incluso frente a moléculas de síntesis que nunca se han dado en la naturaleza. Así, utilizando los procesos generadores de diversidad en las inmunoglobulinas características de los linfocitos B, podemos llegar a producir los denominados anticuerpos catalíticos, donde –inmunizando con un análogo estable del estado de transición de un determinado sustrato– un anticuerpo monoclonal se puede convertir en una enzima específica.

El sistema inmunitario produce una gran diversidad –mediante mecanismos somáticos de recombinación genética (descubiertos por el grupo de S. Tonegawa en 1976) e hipermutación dirigida– que le permite reconocer específicamente todo el universo molecular merced a la generación de un repertorio de alrededor de mil millones de anticuerpos distintos. Existen cuatro mecanismos básicos de generación de diversidad para los anticuerpos en los linfocitos B. Los tres primeros, se producen en el contexto de la recombinación somática, y sirven para construir las regiones variables de las inmunoglobulinas, aumentando la diversidad fundamentalmente de la CDR3, que es la región hipervariable del sitio de unión al antígeno que más contacto presenta con este. El cuarto, la hipermutación somática, actúa posteriormente durante la respuesta secundaria, solo sobre el ADN ya reordenado, introduciendo mutaciones puntuales (en determinados “puntos calientes”) que afectan a las tres CDR, modificando así la afinidad de las inmunoglobulinas. La generación de diversidad en los TCR excluye este mecanismo, al parecer porque la selección del repertorio de linfocitos T está dirigida al péptido antigénico, que interacciona preferentemente con los lazos de las regiones CDR3. Las modificaciones posteriores de CDR 1 y 2 podrían aumentar la afinidad por el MHC propio, independientemente de que el péptido fuese propio o ajeno, y producir una reacción autoinmune.

Tanto en los linfocitos B como en los T se produce la reordenación somática al azar de unos cientos de fragmentos génicos o minigenes, denominados V, D y J, que son parecidos en todos los loci de sus receptores antigénicos. Estos codifican la formación de las tres regiones hipervariables de los dominios V de los BCR y TCR. Este proceso de recombinación V(D)J está dirigido por las proteínas recombinasas específicas de linfocitos RAG-1 y RAG-2, junto con otras enzimas como las modificadoras de ADN ubicuas y la desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT). Además, los genes de las inmunoglobulinas, reordenados por recombinación somática de sus minigenes, pueden aumentar su diversidad merced a mecanismos dependientes de procesos de recombinación y reparación del ADN impulsados por la enzima desaminasa de citidina inducida por activación (AID) como la hipermutación somática, la conversión génica y el cambio de clase.

En resumen, y centrándonos en los BCR y en los anticuerpos solubles relacionados con cada linfocito B, la recombinación somática comprende tres mecanismos de generación de diversidad: el reordenamiento de los fragmentos génicos V, D y J; el emparejamiento al azar de las cadenas pesada y ligera; y, también, la imprecisión en la unión de los minigenes. Por otra parte, el mecanismo de hipermutación somática actúa sobre las regiones V_L y V_H del ADN ya reordenado introduciendo mutaciones puntuales que modifican la afinidad y en algunos casos la especificidad de los anticuerpos. Este proceso es adaptativo y ocurre principalmente durante la respuesta secundaria de forma paralela al cambio de IgM a IgG u otros isotipos. El antígeno selecciona al modo darwiniano los clones de células B que, tras este proceso, presenten Igs con mayor afinidad hacia él. Este proceso de maduración de la afinidad, que implica al isotipo IgG, constituye un genuino proceso adaptativo durante la respuesta secundaria al antígeno.

Tanto las enzimas como los anticuerpos realizan su función de forma similar: se unen de forma específica a sus ligandos mediante el mismo tipo de interacciones débiles, y a través de cavidades que presentan una complementariedad, espacial y de cargas, que propicia la interacción. La intensidad de la unión, o afinidad, depende de esta complementariedad. Así pues, en el caso de los anticuerpos catalíticos, la hipermutación somática producida durante la segunda inmunización mejora notablemente la eficacia de estos ya que la molécula madura resultante presenta una afinidad de unión por el antígeno 30.000 veces mayor que la inmadura. Además, mientras que el anticuerpo inmaduro sufre un notable cambio conformacional al unirse al antígeno –ajustándose al mecanismo de encaje inducido–, por el contrario, el maduro no experimenta cambio apreciable alguno, realizando un mecanismo del tipo llave-cerradura.

En el análisis estructural de los anticuerpos catalíticos obtenidos durante las respuestas inmunitarias primaria y secundaria, se pone de manifiesto la existencia de mecanismos pregenéticos de generación de diversidad basados en la dinámica y plasticidad conformacional de las proteínas frente a sus ligandos. Estos hechos darían en parte la razón al modelo del “molde antigénico” de Linus Pauling (1940), actualmente reforzado por la existencia de proteínas intrínsecamente desordenadas o desestructuradas (IDP) que pueden adquirir una estructura terciaria estable cuando se unen de forma poco específica a diversos ligandos, supeditando esta a las funciones previas, como la posible interacción con uno o varios ligandos debido a su carácter predominantemente hidrofílico que facilita la unión en entornos acuosos mediante ajuste inducido.

La plasticidad conformacional de los anticuerpos obtenidos durante la respuesta primaria les permite superar la relativa imperfección de su estructura para unirse al antígeno. La recombinación somática, que se produce en esta respuesta, aporta los aminoácidos que más interaccionan con el antígeno y la geometría grosera del sitio de unión que se adapta al antígeno mediante ajuste inducido. Por su parte, con la hipermutación somática se consigue una conformación estable, con la máxima complementariedad frente al antígeno, cambiando solo alrededor de diez aminoácidos del anticuerpo inmaduro al maduro. Estos cambios afectan fundamentalmente a la geometría completa del sitio de unión, refinando la cavidad que reconocerá específicamente al antígeno, logrando así un encaje del tipo llave cerradura.

Además del evidente interés práctico de esta técnica, se abre una interesante reflexión teórica acerca de la evolución de las proteínas en general, y de las enzimas en particular, según el siguiente modelo: estructuras enzimáticas poco específicas –cuya plasticidad conformacional podría facultarles la unión, con mayor o menor afinidad, por varios sustratos–, paulatinamente irían adquiriendo mayor afinidad por algunos de ellos (se adaptarían y especializarían) a medida que algunos mecanismos genéticos primitivos, que implicasen recombinación y mutación más o menos dirigida, perfeccionaran y estabilizaran estas estructuras. (para una información más detallada ver Los anticuerpos catalíticos, en el capítulo 10 del libro de Ed. Síntesis,1998. Inmunología aplicada y técnicas inmunológicas).

 

Vacunas: de la viruela al coronavirus

La inmunidad adaptativa se puede adquirir activa o pasivamente dependiendo, respectivamente, de si los anticuerpos los produce el propio individuo o si son transferidos desde otro individuo que los genere. En este último caso, se pueden conseguir las inmunoglobulinas de forma natural a través de la placenta o de la leche materna, o de forma artificial procedentes del suero de otros organismos; en ambos procedimientos la inmunidad tiene un efecto temporal sin memoria inmunológica. Esta solo se genera mediante una inmunización activa que puede realizarse naturalmente al superar una infección no provocada, o artificialmente mediante la administración de vacunas mediante las cuales se introducen intencionadamente antígenos de agentes patógenos en el organismo para intentar obtener una inmunidad específica protectora frente a estos. Una vacuna eficaz debe ser segura (no producir enfermedad) y provocar una respuesta inmunitaria que proporcione una memoria inmunológica lo más duradera posible.

Como acabamos de ver, la vacunación se basa en dos características esenciales de la inmunidad adaptativa: la especificidad y la memoria; pero también debemos tener en cuenta algunos aspectos diferenciales del sistema relativos a las proteínas que actúan como receptores específicos en el reconocimiento antigénico: las del MHC y los TCRs, implicados en la respuesta inmunitaria celular del reconocimiento T, y las inmunoglobulinas, BCRs y sus correspondientes anticuerpos solubles, en la respuesta humoral del reconocimiento B. En mayor o menor medida, estos aspectos relacionados con la adquisición activa del estado de inmunidad se conocían empíricamente desde antiguo, como vimos en algunos de los fenómenos tratados anteriormente: el efecto portador (carrier) y la restricción por el MHC en la respuesta T.

Desde Pasteur, estas modificaciones experimentales de la respuesta inmunitaria conocidas como vacunas –en honor a los trabajos pioneros de Jenner, que consiguió inmunizar frente a la viruela humana con material obtenido en personas que estaban en contacto con la viruela bovina o vacuna– ponían de manifiesto que los agentes infecciosos estaban adaptados a su huésped específico. Así, por ejemplo, el virus vaccinia, causante de la viruela bovina, solo causa algunos ligeros trastornos en las personas, pero su analogía con el virus humano es suficiente para inmunizarnos frente a este, ya que el primero contiene antígenos que generan anticuerpos reconocedores de los semejantes en ambos patógenos. Este fenómeno también planteaba la posibilidad de atenuación de la virulencia de un patógeno de humanos, mediante el paso repetido por otros organismos y la consiguiente adaptación a ellos, pero sin pérdida de inmunogenicidad. También se fueron probando otras estrategias de vacunación como las basadas en patógenos muertos o en subunidades de estos, entre otras. Pronto se comprobó que en estas opciones había que equilibrar la capacidad de inmunización con suficiente memoria y la seguridad frente a efectos secundarios: los patógenos vivos atenuados son los más inmunógenos, pero con mayor riesgo a posibles infecciones en personas inmunodeficientes o inmunosuprimidas.

Por otra parte, tanto las características singulares de la respuesta inmunitaria de los individuos como la adaptación específica de los patógenos en general, y de los virus en particular, nos lleva al polimorfismo del MHC y a su papel en la selección y presentación antigénica: la unicidad de cada ser vivo se manifiesta en muchos aspectos de la respuesta inmunitaria. Atendiendo únicamente a la inmunidad adaptativa, tenemos, por ejemplo, que en la respuesta humoral a un patógeno se producen anticuerpos frente a una gran diversidad de epítopos superficiales de las proteínas de este, pero solo unos pocos proporcionan una auténtica protección.

Tanto en la respuesta B como en la T aparecen diferencias entre los individuos que deben subsanarse a la hora de hacer una vacuna eficaz: esta debe ser segura; capaz de generar protección con una inmunidad lo más duradera posible; para ello, debe inducir una respuesta tanto humoral (con anticuerpos neutralizantes) como celular (con linfocitos T protectores); y, además, otras consideraciones relativas al coste, estabilidad y fácil administración. De todos estos requisitos, es fundamental el conseguir una correcta respuesta tanto humoral (B) como celular (T), que no siempre está garantizada en algunos abordajes modernos de vacunas subunidad mínimas con solo uno o unos pocos epítopos, más seguras pero mucho menos inmunogénicas.

 

Virus y sistema inmunitario, una pasión ciega

La pérdida de inmunogenicidad de muchas vacunas que eliminan más o menos componentes de los virus vivos frente a las que los utilizan atenuados, pero completos, parece centrarse más en los epítopos T que en los B. Recordemos que los primeros están formados por un péptido, de las múltiples proteínas antigénicas que constituyen el virión, presentado por una de las moléculas del MHC del individuo. Estas son muy pocas en cada individuo, pero con un alto polimorfismo en la especie, por lo que las diferencias de epítopos mixtos MHC-péptido en una población serán muy grandes e influirán en las características de cada respuesta inmunitaria individual: una determinada combinación de moléculas MHC presentará mejor que otra algunos péptidos de un patógeno. Así pues, cuanto más elementos proteicos eliminemos de este, al elaborar una vacuna contra él, más restringiremos la respuesta celular de muchos individuos con unos alelos MHC poco competitivos para presentar los péptidos disponibles. Debemos recordar también que estas restricciones se deben a que la hendidura polimórfica –donde se une el péptido que se presenta a los TCR– no es apta para todos ellos y, en el grupo de los que sí, algunos presentarán más afinidad que otros por ella. Por lo tanto, se produce una competición y una selección antigénica por unos pocos sitios de unión, tanto de las proteínas de histocompatibilidad de la clase I como las de la clase II. Las singularidades en el polimorfismo de ambas influyen en la respuesta inmunitaria de cada individuo, y por lo tanto deben tenerse en cuenta a la hora de diseñar una vacuna eficaz. Esta debe tener como objetivo el conseguir una potente inmunidad humoral y celular, y en ambos casos es imprescindible una correcta presentación antigénica a los linfocitos T, tanto los citotóxicos o citolíticos (CTL) como los colaboradores o auxiliares (Th), para lo que es preciso disponer de un buen repertorio de péptidos del patógeno.

En la respuesta humoral, las células plasmáticas producen grandes cantidades de anticuerpos con la misma especificidad antigénica que tenían los linfocitos B de donde proceden. Para la activación de estos se necesita la colaboración de los linfocitos Th1 y Th2. Estos se activan, además de otras señales, mediante el reconocimiento específico (TCR) del antígeno en forma de péptidos presentados por APC profesionales –como las células dendríticas y los macrófagos– en sus moléculas MHC de clase II. Por su parte, los linfocitos B también precisan de una doble señal para su activación: la primera procede de la unión de sus BCR con el antígeno, que tiene que ser, al menos en parte, proteico; la segunda de la colaboración específica con los linfocitos Th1 o Th2, según los casos, previamente activados por el mismo antígeno. Las células B, tras captar el antígeno con sus receptores inmunoglobulínicos lo endocitan y procesan. Luego, actuando como APC profesionales, sus proteínas MHC-II lo presentan en forma de péptidos a los linfocitos Th; con esta interacción, y con otras señales, se activan y diferencian los linfocitos B específicos del antígeno. En este proceso se transforman en células plasmáticas (productoras masivas de anticuerpos) y células B de memoria, ambos tipos con la misma especificidad que los linfocitos originales.

Por su parte, los linfocitos T citolíticos (CTL) son fundamentales en la respuesta adaptativa frente a virus en fase intracelular –especialmente en los que se propagan directamente de una célula a otra, ya que nunca están al alcance de los anticuerpos–, debido a que su acción destruye tanto el lugar de replicación como el material genético del virus. Los CTL reconocen, mediante sus TCR específicos, péptidos de virus presentados por moléculas MHC de clase I de las células infectadas por estos. De hecho, algunos virus logran evitar la expresión de estas moléculas en la membrana plasmática y así escapan de la actividad citotóxica. Entonces, esta acción corre a cargo de las denominadas células asesinas naturales (NK, en sus siglas en inglés) con una intensidad inversamente proporcional a la presencia de las moléculas de clase I sobre la superficie de la célula infectada. Para la activación de los CTL es preciso en muchos casos la colaboración de linfocitos Th1 previamente activados. Para ello, estos últimos deben reconocer mediante sus TCR y moléculas CD4 los complejos MHC II-péptido sobre la superficie de las células presentadoras de antígeno. Los linfocitos Th1 y los citolíticos reconocen antígenos relacionados sobre la misma APC (células dendríticas principalmente), presentados por moléculas de clase II y I, respectivamente.

Así pues, tanto en la respuesta humoral como en la celular, la singularidad de cada individuo inmunocompetente recae en buena parte sobre las moléculas del MHC de clase I y de clase II y su elevado polimorfismo. Como ya hemos visto, este se concentra en la hendidura de unión a los péptidos antigénicos, y sobre él recae la selección de estos y la conformación final del epítopo mixto MHC-péptido que reconozcan los receptores de las células T. El mil millonario número de estos TCR se encontraría con el evidente cuello de botella de como mucho 14 alelos MHC diferentes en cada individuo, si no fuera por el efecto de amplificación conformacional producido en la acomodación de distintos péptidos en la hendidura polimórfica de cada proteína de histocompatibilidad.

La consecuencia práctica de estas consideraciones para la producción de una vacuna eficaz es que son precisas todas las proteínas del patógeno y no solo una o unas pocas que se consideren diana preferente de los anticuerpos. Para ello, aunque estuviese correctamente elegido el blanco de estos se precisarían todos los péptidos que se pudiesen generar durante una infección, de forma que todos los individuos –cada uno con unos alelos MHC distintos– pudiesen realizar una respuesta T (Th1, Th2 y CTL) eficaz. Se trataría de aplicar las antiguas experiencias de inmunizaciones con un hapteno, donde siempre es necesaria una misma proteína portadora o carrier: aquí, la proteína portadora serían todas las del patógeno completo, debidamente atenuado. 

En este sentido, desde Pasteur, toda la experiencia acumulada apunta a que las vacunas de virus atenuados son las más potentes, ya que al disponer de las proteínas víricas al completo desarrollan todos los mecanismos efectores de la inmunidad celular y humoral. Para corregir esa deficiencia, otras estrategias de vacunación incorporan proteínas o péptidos, como carrier, para conseguir una mayor inmunogenicidad T, como ocurre con algunas vacunas de polisacáridos y subunidad. Igualmente, se podrían identificar los péptidos del virus con los que se consiguen los epítopos T más eficaces para cada variante MHC, y hacer vacunas “a la carta” para determinados haplotipos HLA (MHC de humanos).

Actualmente, el proceso de atenuación se basa –mejorando el tradicional iniciado por Pasteur– en el crecimiento selectivo en células no humanas. Así, se van aislando cepas adaptadas a otra especie que ya no prosperan adecuadamente en la nuestra, pero que mantienen su poder inmunógeno para producir una respuesta específica con memoria inmunitaria. Estas vacunas pueden resultar problemáticas en individuos inmunodeficientes o inmunosuprimidos, pero las técnicas de ADN recombinante pueden eliminar algunos genes relacionados con la virulencia, y hacerlas más seguras.

La adaptación del virus se produce tras sucesivas mutaciones, pero estas no son el motor del proceso sino la selección natural en la relación con el medio: las células que infectan, y el organismo completo en su caso. En contra de la creencia popular y la manera de expresarse de algunos medios y políticos, los virus no tienen ningún propósito ni quieren acabar con nosotros… de hecho, si eso ocurriera –como puede ocurrir con una población pequeña infectada por una cepa muy virulenta– esta desaparecería con el aniquilamiento de los humanos. Así pues, si los virus tuvieran inteligencia su estrategia sería mantener vivos a los individuos sobre los que se multiplican, pero el problema no es la inteligencia de los virus, sino la nuestra y nuestro comportamiento. No obstante, en general, la selección natural tiende al equilibrio entre la virulencia de las cepas y la supervivencia de sus huéspedes.

 

¿Son los virus nuestros enemigos?

Antes de conocerse sus dimensiones y naturaleza se asociaron a agentes patógenos más sencillos y pequeños que las bacterias. Durante prácticamente la mayor parte del siglo XIX no se pudieron aislar (pasaban por los filtros más pequeños conocidos) y recibieron el nombre de virus (en latín, veneno) por su letalidad. El primero en aislarse fue el del mosaico del tabaco a finales del XIX por D. Ivanovski y M. W. Beijerinck. Este carácter de agente infeccioso asociado a enfermedad y muerte ha acompañado a los virus desde que se tiene noticia de ellos. El hecho de que se les considere parásitos celulares obligados con la única función de replicarse afianza esa fama, aunque hay que tener otras cosas en cuenta. Una de las principales es la especificidad de los virus por un determinado tipo celular y, en su caso, también por la especie pluricelular. Por lo tanto, deben existir tantos virus como tipos celulares, definidos estos por los marcadores específicos –generalmente, proteínas o glucoproteínas de membrana que varían en mayor o menor medida de unas especies a otras– que son su puerta de entrada en la célula. Así, hay virus en todos los reinos eucariotas, pero también en bacterias y arqueas. Por otra parte, los virus en conjunto no manifiestan el carácter asesino y liquidador que se les achaca; por el contrario, suelen coevolucionar con sus huéspedes celulares, como consecuencia necesaria de su propia existencia basada en una replicación parásita. De hecho, los virus más virulentos suelen ser los que pasan de una especie a otra nueva, en la que comienzan un periodo de adaptación. Durante ese tiempo se producen las cepas más virulentas, que posteriormente se van atenuando. Fuera de esos desequilibrios naturales, a los que nuestra especie contribuye cada vez más, los virus han alcanzado un importante papel en la transferencia genética horizontal que, como otras fuentes de variabilidad en la evolución, se produce de forma ciega sin propósito alguno. En sus huéspedes naturales, las enfermedades son menos graves y frecuentemente los individuos infectados son asintomáticos o sufren síntomas leves. Sin embargo, en la nueva especie infectada aparecen por mutación nuevas cepas muy virulentas que tienden a desaparecer con los individuos que matan, y se va alcanzando un equilibrio por selección natural entre el virus y su nuevo huésped. Entre estos virus nuevos o reemergentes abundan los que tienen un genoma de ARN, por la mayor tendencia a sufrir mutaciones durante su replicación debido a una enzima polimerasa de ARN más imprecisa al no corregir errores. De nuevo, debemos insistir en que, sin importarnos su origen, cualquier variabilidad es dependiente del entorno y debe quedar fijada mediante selección natural; esto es, por las circunstancias pertinentes que concurran alrededor de la variante mutada: tanto la capacidad adaptativa del virus como factores ecológicos y humanos que propician su expansión. Esto hace que, aun sin propósito ni dirección, la velocidad de evolución adaptativa de estos virus sea muy grande. De hecho, cualquier población de virus en general, y de los de ARN en particular, está formada por un gran número de partículas víricas o viriones con genomas semejantes, pero que presentan diferentes mutaciones, más o menos virulentas, sometidas a fluctuaciones numéricas debidas a la selección natural. Estas poblaciones se denominan cuasiespecies víricas y su dinámica y estructura vienen determinadas por su relación con el entorno en general y con su huésped en particular, de manera que la consideración de variante o cepa debe tener una proyección fenotípica sobre la mera variación genotípica.

Como ya hemos señalado, las mutaciones al azar no tienen ningún propósito y pueden formar cepas con mayor o menor virulencia. Así, en un virus bien adaptado al huésped humano, las cepas menos virulentas ocasionan patologías leves con adquisición de inmunidad y una mayor propagación vírica. La aparición súbita de variantes muy virulentas en estos casos ocasiona algunos fallecimientos y generalmente la desaparición de estas cepas con ellos. Si, por el contrario, el virus es un recién llegado que ha pasado masivamente a los humanos desde otra especie animal, entonces las cosas cambian drásticamente y las cepas virulentas no tienen ningún impedimento para su propagación. Las transmisiones de diversos agentes patógenos a nuestra especie desde animales vertebrados, que denominamos zoonosis, y también el gran número de infecciones que sufrimos desde vectores invertebrados, como los mosquitos entre otros, tienen mucho que ver con lo que en general llamamos globalización y que influye cada vez más en nuestra forma de vivir: aglomeraciones en grandes urbes y desplazamientos frecuentes por todo el mundo que favorecen las enfermedades sexuales, respiratorias y gastrointestinales; alteración del equilibrio medio ambiental por el cambio climático, desplazamiento de especies de sus hábitats naturales por obras públicas y comercio mundial; etc.

Aquí hemos visto como la selección natural siempre es conjunta: entre el ser que se selecciona, sea este vivo o no, y el entorno. Los virus necesitan a las células que infectan para existir, no compiten contra ellas; pueden evolucionar muy rápido por mutación, como lo entiende la teoría sintética por meros cambios en sus secuencias génicas, pero en realidad su auténtica evolución es por coselección junto a sus huéspedes a los que infectan, pero a su vez necesitan, ambas cosas ciegamente como parásitos intracelulares obligados que son.

 Volvemos a encontrarnos con la cara y la cruz del término necesidad: la imperativa material y la funcional. Recordemos que en la primera, los fenómenos materiales suceden porque no pueden dejar de hacerlo de acuerdo con las leyes de la física y la química. En la segunda, más propia de los niveles biológicos, la necesidad imperativa de los fenómenos da paso a la funcional de los procesos fisiológicos orgánicos; por eso, la selección natural darwiniana los tiene en cuenta en la supervivencia de los organismos mejor adaptados al medio. Pero, en el caso de los virus, que son unas complejas entidades moleculares entre lo inorgánico y lo vivo, se aprecia más nítidamente el tránsito entre los dos tipos de necesidad, y que la selección natural es la que pone coherencia y orden a las contingencias ciegas que relacionan virus y sistema inmunitario.

 

¿Son los virus agentes genéticos móviles?

El origen de los virus es un problema complejo dada la gran variabilidad de elementos genéticos que tenemos que considerar en este campo. Generalmente, una buena guía para encontrar el origen de algo es definir bien su naturaleza esencial, para situarlo así en la realidad material y su evolución. Teniendo en cuenta que son parásitos celulares obligados, lo primero que debemos plantearnos es si surgieron antes o después de las células. En este sentido, no debe confundirnos la mayor o menor complejidad de los distintos tipos de virus, ya que los caminos de la evolución son enrevesados y no siempre lo más simple es lo anterior. También debemos tener en cuenta la especificidad de tipo celular de los virus, abarcando todo el universo celular de la biosfera. Así, a pesar de la existencia de virus sin cápside como los narnavirus, todos parasitan el proceso celular de la traducción, con la consiguiente producción de proteínas víricas. Algunos parasitan también la transcripción, como hacen todos los viroides multiplicando su ARN. Independientemente de muchas singularidades de este tipo, lo general en la replicación vírica es la producción de proteínas que forman su cápside y que les permiten las interacciones específicas con sus respectivos huéspedes celulares. Todo esto es más compatible con un origen de los virus posterior a la aparición de la célula y, probablemente, dependiente de los procesos celulares relacionados con su replicación. Incluso elementos replicativos tan sencillos como los narnavirus –ribonucleoproteínas formadas por ARN y la polimerasa que codifica– necesitan la compleja maquinaria celular para su multiplicación. La existencia de estos elementos víricos sencillos y de otros como los viroides, puede producir interferencia con procesos y estructuras vivas más complejas de forma no buscada, sin propósito alguno, por necesidad imperativa de interacción entre sus respectivas moléculas constituyentes; el resultado final se ajusta por selección natural.

Pero estos fenómenos no deben distraernos de la esencia del proceso principal. Estamos acostumbrados a una forma de pensar dicotómica, de realidades enfrentadas y a veces hasta con planteamientos maniqueos, cuando frecuentemente nos encontramos con procesos complejos y entrelazados con múltiples conexiones. Los planteamientos dicotómicos ayudan a sistematizar, a buscar, a matematizar, etc. Pero, ¿es dicotómica la realidad material? Creo que no, y la propia lógica de la naturaleza puede permitir la interacción de diferentes elementos genéticos. Cada vez se conocen más hechos que pueden hacernos pensar en la coexistencia de fenómenos relacionados con la vida que tienen distinto origen. Entre ellos debemos esforzarnos en distinguir los seres y procesos que están en la corriente principal del origen y evolución de la vida de otros elementos que interfieren con ella influyendo más o menos en la información biológica global. En este sentido, no parece que las células procedan de los virus; podría ser que tuvieran un origen paralelo, aunque es difícil tanto su origen como su evolución sin interaccionar con las células. Más plausible sería que tuvieran un origen celular, sin propósito alguno, solo por necesidad imperativa de las funciones y estructuras celulares previas y posterior fijación funcional de las interacciones mutuas por selección natural (ver post de 2017 de este blog).

La hipótesis principal que se expone allí es compatible con los siguientes datos:

·       Los virus –desde su posible origen, no finalista, como semillas de evolucionabilidad de la célula protocariota, y su posterior papel como agentes genéticos móviles– tienen tendencia a ser específicos del tipo celular que los produce, y a coevolucionar con él; pero, también sin propósito alguno, pueden interaccionar de forma cruzada con otros tipos celulares.

·       El hecho de que los virus sean polifiléticos –con un origen diferente para cada familia, y sin compartir genes entre ellas– apoyaría la hipótesis del protocarionte formador de semillas: cada virus coevolucionaría con su tipo de célula.

·       Las familias de virus de ARN son mayoritarias en huéspedes eucariotas y las de ADN en procariotas; y ninguna de las dos comparten genes entre sus miembros. Estos hechos no casan bien con la suposición de que los virus de ARN son los más primitivos, por una parte, y con la de que los eucariotas proceden de los procariotas, por otra.

·       Es muy probable que la selección natural fuese estableciendo sistemas de coevolucionabilidad celular basados en las interacciones proteicas específicas y en el consiguiente intercambio de material genético. Al menos con cierta frecuencia, estos sistemas cooperativos sin propósito alguno podrían incluir algún eucariota, algún acariota celular y los virus correspondientes de todos ellos. En este sentido, parece que la evolución podría exaltar la interacción entre virus y eucariotas en algunos ambientes extremos.

·       Con estas premisas, es probable que primero apareciera el sistema protocariota-virus ARN (primer ácido nucleico y primera célula, que derivarían directamente de la relación inicial entre proteínas y ARN, heredada del primitivo proceso de splicing). Con la conquista del ADN, probablemente le seguirían los sistemas: protocariota-virus ADN-arqueas, y protocariota-virus ADN-bacterias.  

·        Existen relaciones evolutivas entre los virus y otros elementos genéticos móviles: viroides, transposones, ARN satélites y plásmidos; pero, seguramente por su mayor simplicidad, todos estos agentes sean posteriores a la aparición de las células protocariotas entorno al splicing y el resto de la factoría del núcleo: gobierno del ARN por las proteínas –con la selección de módulos proteicos– y los mecanismos de replicación, transcripción y traducción (con ARNt, ribosomas y aminoacil-ARNt sintetasas).

·       En coherencia con lo expuesto hasta ahora, las similitudes estructurales entre proteínas con secuencias diferentes procedentes de las cápsides de varias familias víricas, se pueden deber a procesos de divergencia (más que de convergencia) evolutiva: se parte de los mismos módulos proteicos básicos, pero –como ocurre con todas las proteínas– con una deriva secuencial conservadora de la estructura.

 

Las funciones no las “diseña” la variabilidad sino que las modela la selección natural: el sistema inmunitario en bacterias

Al comienzo del post, hemos visto que los seres vivos se han originado desde un complejo medio material en incesante interacción adquiriendo individualidad, pero sin aislarse completamente de él: manteniendo un flujo continuo y regulado de materia y energía. Todos los organismos presentan un medio interno, diferenciado activamente del entorno, cuyas características y componentes deben mantener en equilibrio dinámico con el exterior. Desde el origen de la vida, y a lo largo de una evolución carente de programa previo, se han seleccionado muchas funciones y estructuras –como las que hemos visto integradas en el sistema inmunitario– que han resultado útiles para el mantenimiento de los organismos frente a los cambios ambientales. En el paradigma evolutivo genocéntrico de la teoría sintética, el peso de la adaptación al medio recae sobre mecanismos genéticos productores de una diversidad estructural al azar que permite el despliegue y selección de nuevas funciones. En este modelo de herencia dura, la variabilidad genética es el inicio y el fin del proceso adaptativo, y el medio no juega ningún papel relevante, con la selección natural ejerciendo el papel de portero de discoteca que dicta quien puede pasar o no. Por el contrario, en el modelo proteocéntrico la función es prioritaria a la estructura y el proceso adaptativo arranca de la plasticidad proteica pregenética frente al medio que, posteriormente, señala el camino a los mecanismos genéticos y epigenéticos. Aquí el medio juega un cierto papel moldeador además de selector en los tres niveles informativos.

Como ya se ha expuesto en varias ocasiones en las páginas de este blog, el modelo proteocéntrico que propongo se ajusta mejor a un origen y evolución de la vida de naturaleza eucariota. Los acariotas –arqueas, bacterias y virus– derivarían de los primeros y tendrían una naturaleza más centrada en mecanismos genéticos. De estos tres grupos, los virus serían los más especializados en este sentido genético; podríamos decir que los más automatizados, hasta el punto de no tener la autonomía propia de los seres vivos.

Aunque resulte muy épico, no podemos recrearnos en relatos de lucha a muerte entre virus y cualquiera de los tipos celulares que infectan, y menos en el caso de organismos unicelulares. Desde una perspectiva evolutiva, los virus necesitan a las células para existir y, aunque por azar se produzcan virus letales que matan y otros menos virulentos que no, los primeros tienden a desaparecer en la dinámica poblacional con sus huéspedes. Por su parte, las células también matan virus, pero la selección natural favorece el equilibrio con estos por sus papeles benéficos, entre otros el de impulsar la transferencia genética horizontal, especialmente importante en las bacterias y arqueas.

Hemos visto que los virus coevolucionan por selección natural con sus huéspedes celulares, y de la misma manera que la generación ciega de diversidad eucariota y acariota ha dado lugar tanto al complejo sistema inmunitario proteocéntrico de los vertebrados como a los sofisticados mecanismos de evasión vírica, siempre en continuo equilibrio dinámico, no debe sorprendernos que las células acariotas hayan desarrollado un sistema inmunitario de naturaleza genocéntrica frente a virus bacteriófagos, como el descubierto en la Universidad de Alicante en 1993 por Francis J. Mojica estudiando la arquea halófila extrema Haloferax mediterranei, en cuyo ADN encontró unas secuencias cortas y repetitivas semejantes a las de ciertos virus. Lo sorprendente no fue tanto este hallazgo, ni que comprobase que eran frecuentes en otros acariotas, sino que estas secuencias –a las que denominó CRISPR, por las siglas en inglés de repeticiones palindrómicas cortas interespaciadas agrupadas regularmente– podían formar parte de un auténtico sistema inmunitario de arqueas y bacterias frente a las infecciones víricas. Al igual que hace el sistema inmunitario de vertebrados, el de acariotas también discrimina lo propio de lo ajeno y guarda memoria. La diferencia está en que mientras el primero identifica proteínas, este detecta el ADN ajeno y lo destruye. Tras la infección, una pequeña porción de ADN del virus se integra en el genoma bacteriano y queda almacenado en él y en su progenie, sirviendo de memoria para el reconocimiento de las secuencias víricas tras posteriores infecciones. El sistema CRISPR degrada el ADN del virus mediante la actividad del complejo proteico de la endonucleasa CAS.

Se puede llegar a razonar que la esencia funcional de los eucariotas está más centrada en la plasticidad proteica y que, por eso, sus sistemas inmunitarios –sobre todo el sistema inmunitario de los vertebrados– reconocen lo ajeno sobre la base de la diversidad de las proteínas; no se conoce ningún sistema semejante al CRISPR-CAS en eucariotas, aunque en principio podrían haber llegado a recibir algo de él mediante transferencia genética horizontal. No obstante, la selección natural –que media y da coherencia a las interacciones ciegas entre ambos tipos de organismos celulares, eucariotas y acariotas, y los virus– ha ocasionado mecanismos de escape de estos últimos de todos los sistemas inmunitarios. Esta coevolución entre los virus y sus huéspedes se produce mediante un equilibrio dinámico, que nos conviene conocer para evitar los desequilibrios ecológicos que frecuentemente ocasiona nuestra forma de vida y nos traen pandemias.

 

¿Lucha por la existencia o cooperación en la evolución?

Con cierta frecuencia nos encontramos en varios dominios de la biología con asociaciones de ideas que siempre me han parecido faltas de rigor científico. Una de las más frecuentes tiene que ver con la utilización de Darwin y del darwinismo para apoyar ideologías políticas y económicas como el nazismo y el liberalismo. Este uso espurio –y obviamente peligroso– de la teoría darwiniana ha calado también entre algunos científicos en mayor o menor medida llegando, por una parte, a presentar al darwinismo –sobre todo al neodarwinismo de la teoría sintética– como producto y sustento del liberalismo; y, por otra, al neolamarckismo como estandarte del socialismo. Pero, en realidad, los que así piensan tratan con poco rigor las obras de Lamarck y de Darwin.

Para empezar, aunque solo sea de pasada, la teoría sintética neodarwinista tiene fuertes desencuentros con la esencia de la teoría de Darwin. Por otra parte, en El origen de las especies por medio de la selección natural, Darwin subraya qué entiende por lucha por la existencia: “utilizo el término lucha por la existencia en el sentido general y metafórico, lo cual implica las relaciones mutuas de dependencia de los seres orgánicos y, lo que es todavía más importante, no sólo la vida del individuo, sino su aptitud y éxito en dejar descendencia”. Además, para Darwin la evolución es el resultado, sin propósito ni dirección, del encuentro casual de necesidades ciegas. Así, la selección natural no es un mecanismo, es el resultado sumario, la acumulación, en cada momento de las variantes afortunadas con la supervivencia; independientemente de cómo se hayan producido esas manifestaciones variables de la materia viva.

Por otro lado, los humanos somos los únicos animales con capacidad para pensar, para hacer un proyecto, para plantearse una meta. Sin embargo, en estos tiempos aciagos, con la pandemia del coronavirus que ha originado la enfermedad conocida como Covid-19, y con otras muchas amenazas pendiendo sobre nuestras cabezas, nos encontramos a científicos y políticos hablando del virus como si fuera una mente maligna que decide estrategias de propagación, enfermedad y muerte; estrategias malvadas, a las que tenemos que responder militarmente porque estamos en guerra contra el virus. Se puede justificar este tratamiento con explicaciones del tipo: “es una manera de hablar”, “así la gente lo entiende mejor”; pero yo creo que siempre es mejor explicar las cosas como son en realidad, ya que, si se explican bien, la gente lo entenderá; porque quizá sean algunos de los científicos y políticos que así hablan quienes no lo entienden bien. El hecho cierto es que “la guerra” debíamos declararla contra nuestra organización –o mejor desorganización– social y económica; realmente, la pandemia ha sido fruto de ella. No es este el lugar de entrar en el tema y, además, mucha gente lo ha tratado ya.

Volviendo al discurso de partida: la naturaleza humana y su organización social, económica y política no pueden servir para explicar el resto de la naturaleza y viceversa. La diferencia fundamental es que nosotros tenemos, para bien o para mal, propósitos, finalidades, y capacidad para corregirlos; el resto de la naturaleza no, aunque eso sí mantenga una gran coherencia –que los científicos deben intentar desentrañar– entre la necesidad reglada de los fenómenos y la contingencia histórica de los sucesos.

 

¿Destrucción mutua asegurada o coevolución entre virus y células?

Con estas tres primeras palabras (MAD en sus siglas en inglés) se conocía la terrible doctrina estratégica imperante en el mundo durante la denominada guerra fría entre los dos grandes bloques militares (USA y URSS) a lo largo de la segunda mitad del siglo XX. En aquellos años se oía mucho esta idea junto a otras no menos alarmantes como el “equilibrio del terror”. Las siglas MAD (que coinciden con la palabra loco en inglés) son suficientemente expresivas; haría falta perder la cordura para iniciar un ataque nuclear con la idea de poder destruir al otro bloque y salir indemne, en un mundo donde ambos enemigos poseen capacidad nuclear suficiente para destruir varias veces el planeta. Aunque el tema fue y sigue siendo muy inquietante, solo lo he utilizado para compararlo con otra confrontación no menos importante: la de los virus con las células en general, y especialmente con individuos pluricelulares como nuestra especie. Efectivamente, aunque durante aquellos años de gélida confrontación la MAD fue más que posible en varias ocasiones, afortunadamente el terror a la destrucción total impuso un peligroso equilibrio. Si los humanos –que somos una especie supuestamente inteligente y con capacidad de decisión– hemos estado al borde de la extinción, ¿qué podría pasar en el enfrentamiento entre dos mundos tan distintos, y que evolucionan sin propósito alguno, como son los virus y las células? Aunque la respuesta es arriesgada, podemos tener en cuenta algunas consideraciones. Por un lado, nuestras particulares características de animal “racional”, que además ha escapado de la selección natural, no nos favorecen mucho. En muy poco tiempo hemos acumulado un poder destructivo inmenso, quizá mayor que nuestro “raciocinio”; en manifiesto contraste con los aproximadamente 3.800 millones de años de coevolución entre virus y células. Aquí estamos de nuevo ante una paradoja en biología: podríamos decir que la “ceguera”, la falta de conciencia, de proyecto, de voluntad de los organismos y sus sistemas favorecen el equilibrio de forma natural; aparentemente, vemos dos “estrategias” enfrentadas: por un lado, la eucariota –con la plasticidad informativa pregenética de las proteínas, en vanguardia de la genética y epigenética– y, por otro, la acariota –más centrada en la información genética, sobre todo en los virus–, pero en los dos casos totalmente “ciegas”, por lo que no hay proyecto alguno de enfrentamiento, tan solo colisión de trayectorias históricas de necesidades y contingencias, como cuando chocan dos cuerpos celestes. A lo largo de la evolución de estas interacciones, individuos de cada mundo resultan dañados en mayor o menor medida, pero la información funcional y estructural resultante en cada acto de selección natural se mantiene junto a la interacción. Desde el origen de la vida, la evolución se muestra como la sucesión de estados dinámicos de información biológica en la ecósfera. 

 

BIBLIOGRAFÍA

 

1. Ogayar, A. Presentación antigénica y puzle conformacional. Una hipótesis (I y II). Inmunología (1991) Vol. 10, nº 1, 19-23; y nº 3, 97-103.

2.  Murphy, K. Travers, P. Walport, M. Inmunobiología de Janeway (7ª ed.) Mc Graw Hill, 2009.

 

 

 

 

 

 

 

 

ORIGEN DE LA CÉLULA EUCARIOTA. Las misteriosas relaciones entre LUCA y LECA

En prácticamente cualquier texto de biología donde se plantee el origen de la célula eucariótica es frecuente encontrar frases del tipo: …es uno de los principales problemas -misterios, retos- de la biología evolucionista; …representa el mayor salto, la mayor discontinuidad, de la evolución biológica… Naturalmente, el abordaje de semejante dificultad exige tomar en consideración los principales datos disponibles, para realizar un abordaje lo más amplio posible, y elaborar una teoría que dé cuenta de todos ellos; y no caer en la tentación del practicismo -cada vez más frecuente- de reducir los problemas y las interpretaciones de los datos obtenidos a la dimensión de los métodos empleados, ignorando, además, los métodos e interpretaciones de otros investigadores. En este sentido, el análisis que aquí realicemos sobre el origen de la célula eucariótica, se realizará -desde una perspectiva evolutiva lo más amplia posible- teniendo en cuenta la problemática asociada al origen de la vida que pudo influir en las diferencias fundamentales entre los grandes tipos celulares; (ver la entrada de 10 de marzo de 2017 de este blog: Origen de la vida y origen de la célula eucariota). De esta manera, intentaremos recorrer el camino evolutivo que se fue abriendo paso desde las etapas prebióticas hasta LUCA (Last Universal Common Ancestor), y, desde esta célula, hasta LECA (Last Eucaryotic Common Ancestor).

La naturaleza y el sentido de las cosas

Aunque el nivel conceptual aconsejable a los posibles lectores de este blog está por encima de la biología de 2º curso de bachillerato, quiero repasar la clasificación elemental de la célula -como unidad de vida y, por tanto, de su origen- en dos tipos celulares, las denominadas células eucariota y procariota; para llamar la atención acerca de que, frecuentemente, se dice que, a diferencia de la célula eucariota -literalmente la célula con núcleo verdadero-, la célula procariota carece de él. Aquí asoma un problema de índole epistemológica: si los autores que nombraron a las células sin núcleo verdadero querían sólo subrayar su ausencia deberían haberlas denominado acariotas; pero sabemos bien que, con la denominación procariotas, lo que quisieron subrayar no fue la mera descripción estructural de este tipo de células, sino su anterioridad evolutiva respecto a las eucariotas; esto es, que son, literalmente, anteriores en la evolución a la aparición del núcleo. De esta manera, LUCA sería la célula ancestral, de naturaleza procariota, y LECA, como su nombre indica, el posterior ancestro eucariota. Este orden nos puede parecer evidente -en castellano: patente, cierto, manifiesto, sin necesidad de ser probado, como la diferencia entre el día y la noche-, dejándonos llevar por el razonamiento de que lo más sencillo precede a lo más complejo; pero, en rigor científico, no podemos utilizar este razonamiento como prueba de prioridad evolutiva. Pero, además, continuando con el modelo de evolución celular vigente, una somera comparación de los esquemas estructurales de las células procariotas y eucariotas nos asoma al abismo existente entre ambas clases celulares, sin tipo intermedio alguno que sirva de puente, y permita proponer algún proceso de evolución gradual entre ellas. Los procariotas -literalmente células anteriores a la aparición de un núcleo verdadero- tienen en su lugar una molécula de ADN circular, sin histonas, denominado nucleoide; tampoco tiene sistemas internos membranosos, todo lo más unos repliegues de la membrana plasmática, de naturaleza lipoproteica,  denominados mesosomas; ribosomas citoplasmáticos de tamaño más pequeño que los de eucariotas; flagelos, pili y fimbrias con estructuras diferentes a los flagelos eucarióticos; pared celular rígida de composición y estructura variable según los grupos; y cápsula o glucocálix de naturaleza glucídica. Por su parte, la célula eucariota presenta una estructura general muy distinta: además de un núcleo con doble membrana y cromosomas complejos con histonas; presenta un sistema interno membranoso complejo, con retículo endoplasmático, rugoso -por ir tachonado de ribosomas- y liso; aparato de Golgi; vesículas de endocitosis y exocitosis; citoesqueleto con centrosoma y las proteínas implicadas en su organización; lisosomas y peroxisomas; mitocondrias; cloroplastos; vacuolas; membrana plasmática de naturaleza lipoproteica; y, en algunos tipos celulares, una pared celular, que la rodea, de naturaleza totalmente distinta a las de los procariotas. Pero, además de esta enorme brecha estructural, sin formas intermedias, hay diferencias funcionales esenciales, aún más importantes, entre los dos tipos celulares: por decirlo en dos palabras, los procariotas son más genéticos, mientras que los eucariotas son más plásticos. Aunque, más adelante, iremos desarrollando esta primera pincelada sobre la naturaleza esencial de ambas células, vamos a esbozar aquí que por más genético queremos señalar: procesos más deterministas; más dependientes del azar que origina mutaciones; proteínas más estructuradas y con funciones más específicas, asociadas a mecanismos del tipo llave cerradura. Por su parte, los eucariotas son más plásticos: con procesos de plasticidad adaptativa frente a la contingencia ambiental; dependientes de la información conformacional adquirida por sus proteínas esenciales, que exhiben un mayor o menor grado de desorden estructural intrínseco; son, por tanto, más epigenéticos.

Siguiendo este razonamiento, las diferencias entre procariotas y eucariotas -entre LUCA y LECA- son tan grandes que debemos plantearnos algunas preguntas que orienten nuestras pesquisas: ¿cómo la evolución biológica, en la Tierra, ha trazado dos caminos tan diferentes como los que vemos en la esencia, funcional y estructural, de procariotas y eucariotas? Realmente –además de la ausencia de intermediarios entre procariotas y eucariotas- hay tantas diferencias entre ellos, que resulta muy difícil imaginar cómo pudo surgir la célula eucariota a partir de la procariota; y, sobre todo, ¿por qué? Dado que los procariotas son los organismos mejor adaptados a todos los ambientes, controlan todos los metabolismos, la herencia vertical y horizontal, tienen formas increíbles de resistencia; entre otras características favorables, ¿qué presión selectiva fue tan fuerte para que de algunos de ellos surgiera, en un considerable periodo de tiempo, la célula eucariota? Y no me refiero ni a la mitocondria ni a los cloroplastos –bien explicados por la teoría endosimbiótica de L. Margulis- me refiero fundamentalmente al núcleo, al retículo endoplásmico, al aparato de Golgi, al citoesqueleto y a todos los sistemas funcionales asociados con estos orgánulos. Quizá deba revisarse el planteamiento de que, en la evolución biológica, lo más simple precede siempre a lo más complejo: en este caso la creencia –presente en todas las hipótesis actuales- de que los procariotas precedan a los eucariotas. Pero, de momento, sigamos con este razonamiento, y con la idea añadida de que los procariotas son “más genéticos”, mientras que los eucariotas son “más plásticos”. Estas ideas nos llevan también a plantearnos: ¿son los virus un tipo de procariota ancestral, extremadamente genético? Todas estas cuestiones que surgen alrededor de las enormes diferencias esenciales entre procariotas y eucariotas son fundamentales dado que, la muy influyente biología molecular -y su flamante dogma central, de información en un único sentido- se fundó sobre investigaciones realizadas con bacterias y virus que las infectaban (bacteriófagos); dejando aparte a la otra rama esencial de la vida, los eucariotas. Veremos cómo este acta fundacional procariota y genético, de la nueva biología, va a condicionar al planteamiento de sus grandes problemas marco -origen, naturaleza y evolución de las células- y de sus contextos, anterior y posterior: la evolución pregenética y epigenética. En definitiva, para intentar averiguar el origen, la naturaleza y la evolución de LUCA y LECA -y sus misteriosas relaciones- debemos volver a plantearnos algunas viejas cuestiones respecto al origen de la vida del tipo ¿qué fue primero, el huevo o la gallina? Estas cuestiones giran alrededor de: ¿qué fue prioritario en el origen, el ARN/ADN o las proteínas? O mejor aún, ¿qué fue prioritario, la información conformacional de las proteínas -y también de las ribozimas- o la secuencial del ARNm y el ADN? O, en definitiva ¿qué fue prioritario, la estructura o la función?

Estructura función o función estructura

La biología surge como ciencia, en el siglo XVIII, con la idea de organización funcional, porque saca y diferencia a los seres vivos de la medieval, creacionista y, por lo tanto, ahistórica cadena continua de los seres; separando, así, a los seres vivos u orgánicos de los seres inorgánicos. Buffon, Lamarck, Cuvier, Darwin, Wallace, Huxley, Haeckel, entre otros muchos, a pesar de sus diferencias, eran profundamente funcionalistas. Pero, en el siglo XX, la biología plantea un nuevo enfoque estructural de los niveles de organización de los seres vivos, y cae en el reduccionismo y en el neovitalismo del denominado programa genético (ver la entrada de 21 de abril de 2020 de este blog: Programa genético o interacción organismo-ambiente).

Podemos resumir el diagnóstico de la situación actual de la biología, como delimitada por un paradigma genocéntrico regido por el dogma central de la biología molecular (DCBM), donde la información secuencial de la estructura primaria del ADN está dirigida, en sentido único, hacia la formación de las proteínas, consideradas, así, como su expresión funcional. Realmente hay un cierto paralelismo entre esta idea moderna de la vida y la que se tenía, en el siglo XVI, de la naturaleza como instrumento divino. Los partidarios a ultranza del programa genético sobre las bases del DCBM, plantean una discontinuidad, una singularidad de los seres vivos respecto a los inorgánicos en el origen de la vida. La discontinuidad o singularidad no es material: los átomos de los seres vivos son los mismos que los de la materia inorgánica, y muchas de las biomoléculas sencillas también. La discontinuidad está en la organización -en la estructura de los seres vivos- sobre la base de combinaciones singulares de las bases nitrogenadas en los ácidos nucleicos -como biomoléculas portadoras de la información genética- sin que la plasticidad funcional de los seres vivos, en su interacción con el medio, tenga ningún papel. En los niveles de integración inorgánicos las estructuras resultan de las interacciones necesarias previas, mientras que, en el paradigma actual de la biología, las estructuras vivas surgen del encuentro, al azar, de la información genética adecuada, y de su paso posterior por el tamiz de la selección natural. Esta concepción de la vida es teleológica, ya que contempla la formación de las estructuras moleculares de los seres vivos como la adquisición, al azar, de una combinación informativa única -y, por lo tanto, preconcebida- que posibilite la formación de las estructuras necesarias para las funciones vitales. Es como si estuviéramos ante un sistema de búsqueda al azar de claves vitales para encontrar las estructuras con las que pudiera iniciarse la vida. Aquí radica la teleología y el neovitalismo informativo de la nueva biología: las estructuras moleculares de la vida no surgen como resultado no buscado de las interacciones previas de moléculas inorgánicas, en un ambiente adecuado, sino como el hallazgo al azar de la información necesaria para arrancar el proceso de la vida. En el paradigma actual esta información estructural sería única y estaría definida previamente: la estructura sería prioritaria sobre la función, también concebida previamente.

En la entrada anterior del blog, sobre Programa genético, proponíamos que, siguiendo la metáfora lingüística asociada al código genético, podríamos considerar a las proteínas como las palabras -con su significado y su significante, esto es, su función y su estructura- y a los genes como los depositarios de la información codificada de las palabras. Extendiendo la metáfora, las proteínas se podrían identificar con la palabra hablada, más vinculada a la acción -tanto en el origen de la humanidad y su evolución, como en el desarrollo del niño y en la lectura de un texto-, mientras que los genes se identificarían mejor con la palabra escrita. Así pues, del mismo modo que los humanos fuimos los agentes que construimos un lenguaje, sobre la actividad social, propiciando así una evolución cultural; podríamos decir que las proteínas son los agentes que -mediante el código genético- construyen su lenguaje molecular, genético y epigenético, su cultura molecular, tanto en la filogenia, como en la ontogenia y en la fisiología celular. Siguiendo con esta metáfora, en la etapa prebiótica del origen de la vida la información, pregenética, sería conformacional: la coselección de los módulos estructurales básicos -hidrofílicos e hidrofóbicos- de los péptidos y polipéptidos; y de los ARN pequeños y ribozimas. Esta información conformacional pregenética, modelada frente al medio molecular, representaría la palabra hablada en la metáfora. Con el establecimiento de la relación, de código genético, entre las secuencias de los polipéptidos y las de los nucleótidos del ARN y del ADN, entramos en la etapa genética, propia de la evolución celular. Con la llegada de la genética se logra, fundamentalmente, la invariancia y la posibilidad de combinar y empalmar los módulos estructurales de los polipéptidos seleccionados en la etapa anterior. Ya no hay límite para la longitud de los polipéptidos, ni para la combinación funcional de sus dominios, tanto en estructuras terciarias como cuaternarias. La genética se correspondería con el lenguaje escrito. Por su parte, la evolución celular y pluricelular, fundamentalmente eucariota, se realiza sobre la exaltación del gobierno epigenético de las conquistas genéticas frente a los cambios medioambientales: en definitiva, la plasticidad conformacional pregenética aplicada al manejo espaciotemporal de los módulos genéticos. En la metáfora, esta información epigenética se correspondería con la etapa actual de la humanidad, embebida en la cultura de las nuevas tecnologías de la información y la comunicación.

El problema que plantea el paradigma genocéntrico -y su dogma central- para que arranque la vida en la Tierra, por puro azar, es similar al de colocar a un mono delante de una máquina de escribir, y esperar cuánto tarda en escribir, punto por punto, el Quijote. Creo que no he sido muy exigente con las condiciones del experimento mental propuesto: sólo he incluido el Quijote, y he puesto ya a un mono, y, además, con una máquina de escribir. Sin embargo, todos sabemos lo que tardó un mono en hacerse humano, y que de la evolución humana surgiese Cervantes y escribiese el Quijote. Y no sólo Cervantes, y no sólo el Quijote. Ese tiempo es un suspiro comparado con el calvario infinito del mono ante una máquina de escribir. La plasticidad biológica frente al medio -social, en el caso del animal humano- es inmensa, y en ella opera la información pregenética, genética y epigenética, sobre la base de la necesidad imperativa de las interacciones materiales de los niveles vivos (supramolecular, celular y pluricelular) frente a la cambiante contingencia ambiental. Así, desde Darwin, sabemos que no hay proyecto, ni propósito en la evolución; que los seres vivos que han sido, son o serán, pertenecen al universo de lo posible, pero que ese universo no se va a plasmar en ningún rincón a la vez. La evolución de la vida en la Tierra podría haber cursado sin que apareciéramos los humanos; y, por supuesto, la evolución humana podría no haber tenido a Cervantes; o sí, pero sin ser escritor; o ser escritor, pero sin escribir el Quijote, etc. No hay determinismo ni en el origen, ni en la naturaleza, ni en la evolución; sólo la necesidad y la contingencia, concatenadas, de las interacciones materiales.

Así pues, dada la concatenación universal entre la necesidad de los fenómenos y la contingencia de los sucesos, en cualquier historia, incluida la evolución biológica en la Tierra; vamos a ver la importancia que tiene entender el origen de algo, para entender su naturaleza y su evolución; y viceversa. De esta manera, los datos que obtengamos de cualquiera de estas tres características comunes, de los grupos de seres vivos, deben ser valorados por su coherencia con las otras dos. Como hemos visto, en el planteamiento del origen de la vida -y atendiendo a la, ya comentada, paradoja del huevo y la gallina- tenemos básicamente dos modelos: el genocéntrico de estructuras formadas al azar, o el proteocéntrico de estructuras modeladas por una actividad funcional coherente frente al medioambiente. Pero, realmente, hay otra división más amplia en cuanto a los modelos disponibles, que abarca a la división anterior, y que también hemos esbozado:

·       La vida surgió por azar, en la Tierra, y quizá sea un suceso único -lo que algunos investigadores llaman “un accidente congelado”. En este modelo estaría el paradigma genocéntrico, actualmente representado, principalmente, por la hipótesis del “mundo de ARN”.

·       La vida surgió -en la Tierra, como podría surgir en otros rincones del Cosmos- como consecuencia de leyes naturales físicas y químicas; esto es, como resultado de la necesidad imperativa de los fenómenos naturales. En este modelo estaría alguna versión del paradigma proteocéntrico, y alguna hipótesis nueva sobre el origen de la vida, relacionada con el desarrollo temprano del metabolismo como punto de arranque de los procesos vitales.

Es comúnmente aceptado, que el origen de la vida comprende un periodo de tiempo que va desde el arranque de la evolución prebiótica molecular hasta el surgimiento de las primeras unidades de vida: esto es, las primeras células como unidades estructurales y funcionales de vida. Para ello, deben originarse e integrarse tres sistemas celulares, a saber: un compartimento membranoso, un metabolismo y un sistema de replicación de la información biológica adquirida. Muy sucintamente, vamos a repasar algunos de estos aspectos (como ya hemos comentado, se puede ampliar el tema en las entradas del blog anteriores citadas). En cuanto al compartimento, tan solo decir que es el sistema que menos problema da, ya que, por una parte, la termodinámica favorece la agrupación de lípidos en agua formando bicapas lipídica; y, por otra, no es tan importante su prioridad respecto al metabolismo o la replicación. El metabolismo sí plantea ya algunas hipótesis alternativas: puede organizarse bajo la actividad catalítica del ARN o bajo la actividad enzimática de las proteínas. Pero, ahora también surge la posibilidad alternativa de la hipótesis “primero el metabolismo”. Esta hipótesis ignora la posible prioridad de las proteínas, tanto en el metabolismo como en la replicación; y se centra en disputarla, en exclusiva, con el ARN. Los autores -J. Trefil, H. J. Morowitz y E. Smith- argumentan, al respecto, que la hipótesis de “El mundo de ARN”, aunque tiene a su favor el presentar una molécula autorreplicante con cierta actividad catalítica, responde al modelo de “accidente ccongelado” producido por azar: “Un escenario del tipo ҅primero el ARN en el que no se explique cómo surgieron las moléculas de ARN  nos parece una base inapropiada para establecer una teoría sobre el origen de la vida. La molécula de ARN, demasiado compleja, requiere un primer ensamblaje de monómeros y la concatenación posterior de monómeros para dar lugar a polímeros. Tratándose de un acontecimiento aleatorio en ausencia de un contexto químico estructurado, la probabilidad de que se produjera semejante secuencia de sucesos es prohibitivamente baja; asimismo, el proceso carece de una explicación química convincente”.

En la hipótesis de “primero el metabolismo” plantean que “la vida fue el resultado inevitable y progresivo del funcionamiento de las leyes de la física y de la química”. Se originaría, así, un ciclo metabólico reductor, compuesto por entramados sencillos de pequeñas moléculas, impulsado de forma necesaria por la termodinámica; esto es, la tendencia de los procesos hacia estados de menor energía libre. Las primeras reacciones podrían haberse desarrollado en los huecos de rocas porosas llenos de geles orgánicos. El metabolismo primitivo consistía en una serie de reacciones químicas sencillas que transcurrían por la actividad catalítica de entramados de moléculas pequeñas, quizás ayudadas por minerales allí presentes. El inicio pudo partir del núcleo del metabolismo actual -el ciclo de Krebs, del ácido cítrico o de los ácidos tricarboxílicos-, pero operando en el sentido reductor de los organismos quimiolitotrofos, aceptando electrones energéticos para formar macromoléculas reducidas a partir de otras oxidadas más pequeñas. En las fuentes hidrotermales profundas se originan moléculas de hidrógeno y de dióxido de carbono. La tendencia termodinámica hace necesario el descenso de electrones hacia niveles de menor energía, por lo que los electrones del H₂ se transfieren al CO₂, produciendo acético y agua.

Las etapas fundamentales del origen y evolución de la vida deben explicarse mediante largos procesos concatenados y escalonados, sin recurrir a sucesos aleatorios altamente improbables. De esta manera, se iniciaría el metabolismo antes de la entrada en escena del ARN. Pero, quizá las proteínas -que no tienen las dificultades del ARN, ni para su síntesis, ni para su estabilidad- pudieron haber intervenido en el origen del metabolismo, o coevolucionar con el mismo. En cualquier caso, el paradigma proteocéntrico coincide con la hipótesis de “primero el metabolismo” en salirse de la lógica del “accidente congelado”, fruto único del azar; para considerar la vida hija legítima de la evolución de la materia, regida por los mismos principios físicos y químicos en todo los rincones del Cosmos. Pasaríamos así, del azar y la necesidad, que proponía J. Monod, a la necesidad de los fenómenos y la contingencia histórica de los sucesos.

¿Pudo surgir la vida de las proteínas?

Distintos motivos razonados, me llevaron a proponer un paradigma proteocéntrico del origen y evolución de los seres vivos, que también resultan, de forma inevitable y progresiva, del funcionamiento de las leyes de la física y de la química (A. Ogayar, 1991), (A. Ogayar, M. Sánchez-Pérez, 1998). Este paradigma, además, guarda coherencia con un modelo de evolución celular y eucariogénesis. A continuación, vamos a ver, muy sucintamente, el origen de la vida según este paradigma proteocéntrico (para una visión más detallada ver la entrada del blog de 2017, y las de 4 de marzo y 21 de abril de 2020).

En el paradigma funcional proteocéntrico la vida se elevaría, de forma contingente, sobre las interacciones moleculares necesarias -mediadas por el agua líquida- que, así, producen estructuras, que permiten un nuevo baile de interacciones necesarias, que van siendo seleccionadas al tiempo que integran las protofunciones vitales y las protoestructuras que las permiten y mantienen. Antes de continuar debemos aclarar qué entendemos por necesidad (ver la entrada del blog de 3 de abril de 2018: El azar, la necesidad y la contingencia). En la concatenación de interacciones materiales, no programadas ni dirigidas, que originan las estructuras vivas: necesidad-contingencia-nueva necesidad…; debemos distinguir entre necesidad imperativa (la que no puede dejar de ser, dadas unas determinadas condiciones) y necesidad funcional (igualmente imperativa, pero ya encauzada en una función.  Así, partiendo de unas determinadas condiciones físicas y químicas, unas moléculas iniciales interaccionan de forma necesaria (imperativamente), y originan unas nuevas estructuras moleculares; la contingencia ambiental selecciona estas estructuras, que, así, interaccionaran a su vez de forma necesaria según sus propiedades y condiciones ambientales, físicas y químicas. En esta concatenación entre necesidades y contingencias, se irán seleccionando protofunciones y protoestructuras que las satisfagan. La selección natural y la conservación de estas protoestructuras funcionales hará que sus nuevas interacciones imperativas, frente a los cambios de su medio ambiente, parezcan seguir un programa o proyecto dirigido a cumplir una determinada función vital; es por ello que, para subrayar el carácter de aparente teleología, sin serlo realmente, Monod utilizó el término teleonomía; aunque -como él pone la estructura (de origen genético) por delante de la función-, yo prefiero denominarlas interacciones imperativas funcionales o sencillamente necesidades funcionales. Así, con el origen de los seres vivos, se va tejiendo una red funcional de interacciones necesarias.

Está universalmente reconocido que, en el arranque del proceso contingente, que condujo a la vida, tuvo una importancia fundamental la intervención de una molécula extraordinaria: el agua líquida. Esta molécula presenta unas propiedades, físicas y químicas, extraordinarias que la dotan de una constelación de funciones biológicas muy importantes. Todas estas propiedades, y las funciones derivadas de ellas, proceden de la estructura reticular del agua líquida. Esta red dinámica se basa en la formación y rotura de puentes de hidrógeno entre los dipolos de moléculas de agua contiguas. Entre las propiedades más citadas del agua destacan: la acción disolvente, que la constituye en el disolvente universal; las elevadas fuerzas de cohesión y adhesión; el gran calor específico; el elevado calor latente de vaporización; los usos bioquímicos del agua, en la fotosíntesis y en las reacciones de hidrólisis; etc. Pero aquí me interesa señalar una propiedad que no se destaca tanto en los libros de texto: la capacidad del agua para formar estructuras. La fuerte tendencia del agua a mantener su estructura reticular, y a oponerse a cualquier otra molécula que la altere, hace que el agua rodee a los grupos polares y empaquete a los apolares. Esto es, se lleve bien con los primeros, que por ello se denominan hidrófilos; y mal con los segundos, que por ello se denominan hidrófobos. Cuando, en el agua, hay moléculas anfipáticas -esto es, que presentan los dos tipos de grupos, polares y apolares-; el agua empuja y empaqueta, mediante fuerzas hidrofóbicas, los grupos apolares que le molestan y mantiene el contacto con los grupos polares. Con este reordenamiento molecular de los grupos hidrofílicos e hidrofóbicos, en el seno del agua, se van generando estructuras esenciales para la vida, que se mantienen bien mediante fuerzas débiles pero cooperativas: de los grupos hidrofílicos con el agua que los rodea, y de los grupos hidrofóbicos entre sí, que fuertemente empaquetados, por el agua, pueden experimentar la atracción de las denominadas fuerzas de Van der Waals.

Así pues, del imperativamente necesario baile del agua con los grupos hidrofílicos e hidrofóbicos de determinadas moléculas presentes en la denominada sopa prebiótica, se irían formando y seleccionando macroestructuras moleculares como bicapas lipídicas y polipéptidos; con los que, merced a sus nuevas interacciones necesarias, se irían seleccionando, en coherencia funcional, las membranas del compartimento celular; las proteínas autorreplicativas tipo prión; y las enzimas del metabolismo primitivo: compartimento, replicación y metabolismo, los tres sistemas básicos celulares de las tres funciones vitales generales, nutrición, relación y reproducción. Tanto en los tres sistemas como en las tres funciones originarias tienen un papel fundamental las proteínas.

A diferencia del paradigma genocéntrico, aquí se presenta un paradigma funcional, que, sobre la base de la información conformacional de las proteínas, explica el universo de las interacciones moleculares que estructuraron a los seres vivos -desde su origen y durante su evolución- en la Tierra. Así pues, en este paradigma se propone que la etapa prebiótica y pregenética podría caracterizarse por la coevolución de información conformacional de tres tipos de proteínas, en interacción con las ribozimas -formando ribonucleoproteínas- de la que surgiría el código genético: primero conformacional y luego secuencial. Este triunvirato proteico puede constituir el mecanismo general de adaptación al medio en el nivel supramolecular: las proteínas intrínsecamente desordenadas (IDPs) se moldearían funcionalmente por unión a nuevos ligandos; los chaperones participarían estabilizando y guardando la coherencia funcional de las estructuras proteicas resultantes, tanto las pregenéticas como las genéticas; y los conformones (priones funcionales) seleccionarían y propagarían, desde las etapas prebióticas, las nuevas conformaciones.

En este paradigma la función es prioritaria a la estructura; y, en este juego funcional integrador, las nuevas estructuras aparecen como resultado de la plasticidad estructural de las previas en su continua interacción funcional (necesidad) con las contingencias de un medio cambiante. Así, los niveles de información pregenética, genética y epigenética responderían a la acumulación de “cultura molecular” de las proteínas en su peripecia evolutiva, desde el origen de la vida. De esta manera, el código genético se hace funcionalmente, no se “acierta”.  

¿Cuál es la naturaleza esencial de la vida en la Tierra?

Con las evidentes diferencias entre procariotas y eucariotas, con brechas y misterios insalvables entre ellos, podríamos llegar a plantearnos la posibilidad de estar ante dos orígenes diferentes de la vida, proteocéntrico y genocéntrico, cada uno con una naturaleza esencial diferente. Vamos a intentar analizar este dilema desde cada uno de los dos paradigmas.

En el paradigma proteocéntrico, la primera célula tendría una naturaleza heterótrofa, esencialmente eucariota: sería básicamente un núcleo, con un metabolismo elemental prácticamente limitado a la producción de proteínas y ácidos nucleicos, y una fisiología centrada en el tránsito de información externa, de la membrana celular al núcleo -rutas de transducción de señales-, y de respuesta adaptativa interna, del núcleo a la membrana celular. En el inicio y en el final de ambas rutas informativas podría estar presente la triada formada por IDPs, chaperones y conformones. Además, este flujo de información, entre el primordio de célula eucariota (a la que denominamos protocariota) y el medio externo, iría reforzado por una continua y contingente producción de vesículas de exocitosis (cargadas, en principio al azar, de proteínas y ácidos nucleicos) que, sin propósito alguno, colonizarían el medio exterior, e interiorizarían y seleccionarían partes de su “metabolismo” mineral abiótico. Muchas de estas vesículas estarían abocadas a volver, por endocitosis, a las células protocariotas. De esta manera, se iría haciendo, lentamente y de forma exógena, el metabolismo energético. Así, en el paradigma proteocéntrico -con este continuo baile de exocitosis y endocitosis- se formarían tanto los eucariotas como todos los acariotas (entidades sin núcleo verdadero): las arqueas, las bacterias y los virus.

Como apoyo de esta hipótesis, en el análisis genómico comparado, las bacterias aparecen como las portadoras de los genes del metabolismo, las arqueas -más próximas a los eucariotas- portan genes del procesamiento y transmisión de la información genética (replicación, transcripción y traducción); mientras que los genes exclusivos de los eucariotas están implicados en la factoría del núcleo -spliceosoma incluido-, en la transducción de señales y en los mecanismos de exocitosis y endocitosis. Por otra parte, la creciente acumulación de conocimiento respecto a las vesículas extracelulares conocidas como exosomas también sustentan fuertemente esta hipótesis (nota 1).

Respecto a la esencia de la naturaleza eucariota, conviene subrayar la importancia funcional de las IDPs, ya que intervienen como reguladoras en procesos celulares clave, tales como transcripción, traducción, transducción de señales y ciclo celular; así como en muchos procesos de adaptación molecular. Así pues, es posible que la funcionalidad esencial de la célula eucariota -y no determinados procesos exóticos- precise del concurso de éstas y, también, de otras proteínas -como los chaperones y los conformones- ya que, estas dos últimas, poseen, también, tanto alguna región desestructurada como un potente núcleo hidrofóbico (core), que les proporciona estabilidad y capacidad de modificar a otras proteínas. Esta acción conjunta de los tres tipos de proteínas puede estar implicada en los principales procesos celulares y etapas biológicas, desde el origen de la vida, es decir: en la ontogenia, en la filogenia y en la fisiología celular. A este respecto conviene resaltar que tanto los priones-conformones como las IDPs son muy resistentes a factores fisicoquímicos (calor, ácidos, radiaciones UV) característicos de ambientes extremos, como los que pudieron darse en la etapa prebiótica del origen de la vida.

Por otra parte, las IDPs intervienen también en muchas funciones de evidente implicación epigenética: metilaciones, acetilaciones, glicosilaciones, fosforilaciones, factores de transcripción, regulación de la transcripción y traducción, histonas, aminoacil-ARNt sintetasas, ensamblaje de grandes complejos proteicos, ribosoma, citoesqueleto, etc. Los polipéptidos desestructurados actúan como chaperones y proteínas de choque térmico (HSPs), por ejemplo, en el estrés hidríco, y también forman parte de esta familia de proteínas, lo cual confirmaría la relación funcional ancestral de las HSPs-chaperones con las IDPS y priones-conformones; por lo que es probable que las HSPs-chaperones surgieran como una familia proteica con características funcionales y estructurales intermedias entre las otras dos.

Es probable que la evolución de las IDPs haya ido de polipéptidos cortos (pregenéticos) -que formarían asociaciones de miniestructuras cuaternarias- a polipéptidos más largos (con síntesis genética), con dominios de estructura variable en el espacio y en el tiempo; y siempre acompañados de conformones y chaperones. Con el código genético aparece la invariancia secuencial; y, con el spliceosoma, el baraje y la unión de dominios en polipéptidos más largos, lo que proporciona un aumento de la heterogeneidad funcional y estructural de las proteínas desordenadas. Gracias a la interacción de la plasticidad pregenética con el medio, y los “pespuntes” genéticos, se va haciendo la variabilidad de la evolución. Las mutaciones -como los virus- serían daños o beneficios colaterales, fruto de la contingencia.

Así, en el paradigma proteocéntrico -con este continuo baile de exocitosis y endocitosis- se formarían tanto los eucariotas como todos los acariotas (entidades sin núcleo definido): el resto de las arqueas, las bacterias y los virus (ver entrada de 2017).  En este sentido, resulta interesante el que las regiones desestructuradas (características de eucariotas) no tengan actividad enzimática. Entonces, ¿cómo pudo formarse la actividad enzimática específica, que precisa de estructuras proteicas más estructuradas? Las enzimas específicas pudieron originarse, en la etapa genética, aumentando paulatinamente la afinidad desde reconocimientos de ajuste inducido a mecanismos del tipo llave-cerradura. Además, en el interior de las vesículas de exocitosis, tanto el material genético como las proteínas resultantes -ambos producidos de forma contingente, y necesaria, por la maquinaria nuclear que ya había iniciado su andadura genética- pudieron seleccionarse, sin problemas de coherencia funcional, en su encuentro con el premetabolismo mineral exterior. Algunas de estas vesículas alcanzarían la vida libre como acariotas, y otras volverían por endocitosis a la célula protocariota, proporcionando, así, los nutrientes necesarios. En algunos casos, se podrían establecer relaciones de endosimbiosis, integrando, así, el metabolismo exógeno conquistado. Es muy probable que se estableciese una línea evolutiva de endosimbiosis que, en vez de tratarse de un hecho puntual, pudiese continuar en determinados ambientes. Así, el inicio del metabolismo energético eucariota sería por integración funcional, en una línea evolutiva de endosimbiosis sucesivas, desde un metabolismo acariota exógeno.

En este modelo proteocéntrico, iríamos desde la evolución prebiótica hasta el protocariota (con lo que LUCA y LECA serían la misma célula), del que saldrían tres ramas: una rama central, o tronco principal, que constituiría la continuidad eucariota (es interesante recordar que los eucariotas son monofiléticos); otra rama, que partiría próxima al protocariota, que se escindiría en los dos grandes filos de las arqueas; y múltiples ramas entrecruzadas propias de los múltiples filos bacterianos. Además, prácticamente, cada tipo celular coevolucionaría con sus correspondientes virus específicos.  

En el paradigma genocéntrico, la información genética y su variabilidad marcaría el paso de la evolución, desde un origen de la vida procariótico. No obstante, muchos investigadores afirman estar lejos de saber cómo eran las primeras células; cuantos más datos se acumulan más misterios aparecen, y más difícil es casar las piezas del rompecabezas del origen de la célula eucariota a partir de las procariotas. Los principales datos utilizados en este enfoque son de tipo genético, comparando genes de organismos actuales, obtenidos tanto de cultivos celulares como, de forma masiva, aplicando técnicas de análisis metagenómico. Pero algunos investigadores opinan que los datos obtenidos mediante este enfoque presentan ciertas limitaciones. Por una parte, los análisis ponen de manifiesto que, en las primeras etapas de la historia de la vida, diferentes grupos de genes cambiaron a distintas velocidades; produciéndose, en general, una evolución inicial acelerada, por lo que no podemos evaluar igual a unos grupos de genes que a otros. Por otra parte, el paradigma genocéntrico se enfrenta con otras controversias: ¿cuántos dominios presenta el árbol evolutivo, dos o tres? ¿Cómo es el proceso de eucariogénesis: gradual con algún suceso de endosimbiosis -como el origen de la mitocondria y el cloroplasto- o totalmente de endosimbiosis en serie? Como es bien sabido, la “Teoría de la endosimbiosis serial” fue propuesta por Lynn Margulis (1967), y, básicamente, dice que la célula eucariota se formó por la fusión de tres bacterias completas que aportarían, respectivamente: los microtúbulos del citoesqueleto, parcelas del metabolismo, y la mitocondria. La posterior endocitosis, por parte de alguna de estas células eucariotas, de una cianobacteria daría lugar a la célula eucariota vegetal. Por otra parte, investigadores como Carl Woese proponen tres grandes dominios celulares: dos procariotas -Archaea y Bacteria- y uno eucariota, Eukarya; además es partidario de un proceso clásico de evolución gradual, con sólo dos sucesos endosimbióticos, que darían lugar a la mitocondria y al cloroplasto, a partir de una alfaproteobacteria y una cianobacteria, respectivamente. Otros, como J. A. Lake, son partidarios de un árbol con dos dominios, Bacteria y Archaea, con los eucariotas formando una rama secundaria más de estos últimos.

Mediante análisis metagenómicos se ha visto que buena parte de los genes homólogos entre los eucariotas y las arqueas están dentro del super filum TACK (Taumarchaeota, Aigarchaeota, Crenarchaeota y Korarchaeota), incluyendo los genes de la actina, tubulina, sistema de la ubiquitina y una gran parte de genes de la maquinaria ribosómica. Los mayores parecidos entre eucariotas y el grupo TACK se encuentran al comparar las secuencias de los genes involucrados en la transcripción y la traducción: cuatro proteínas ribosomales, la subunidad RpoG de la ARN polimerasa, y el factor de elongación Elf1. En 2015, el grupo liderado por Thijs J. G. Ettema descubrió un nuevo filo de arqueas en las profundidades del Ártico; mediante análisis metagenómico se ha visto que está muy emparentado con el superfilo TACK, y -siguiendo la moda de poner nombre de dioses nórdicos a estos grupos de arqueas- le han denominado phylum Lokiarchaeota. Este grupo de arqueas es una rama monofilética que está muy relacionada con los eucariotas, por lo que se cree que provienen de un mismo ancestro común. En las arqueas de Loki se encontraron genes homólogos de otros genes eucariotas implicados en la forma de las células y en el procesamiento de las membranas: genes de la actina; genes de pequeñas GTPasas con función reguladora relacionados con la fagocitosis; un grupo de genes denominados ESCRT (Endosomal Sorting Complexes Required for Transport) implicados, en eucariotas, en la formación de vesículas y endosomas. Por otra parte, las Lokiarqueas presentan los ribosomas más parecidos a los eucariotas, de todos los grupos procariotas. Con estos datos, los investigadores suponen que la arquea ancestral -de Lokiarchaeota y eucariotas- tuviese algún esbozo de citoesqueleto, la posibilidad de desplegar la formación de vesículas de exocitosis y la capacidad de fagocitar. Esta célula ancestral podría ser perfectamente el protocariota propuesto.

Sin embargo, todos estos genes semejantes no se encuentran reunidos en un solo representante del grupo TACK, sino que están repartidos entre todos ellos. Este inquietante hecho ha recibido explicación, dentro del paradigma genocéntrico, como posibles procesos de pérdida de genes o de transferencia genética horizontal. En la hipótesis del protocariota formador de “semillas” acariotas, este hecho puede explicarse considerando que, inicialmente, tanto la reproducción del protocariota como la formación de vesículas (semillas) propuestas, son sucesos contingentes imperfectos, sin propósito, pero sometidos a selección natural. De esta manera podrían producirse grupos de arqueas, más o menos viables, que portaran genes eucariotas, provenientes del protocariota, pero sin la integración funcional que tenían en éste.

Por otra parte, los genes implicados en procesos de transcripción y traducción no se han visto tan frecuentemente afectados, por procesos de herencia genética horizontal, como los genes del metabolismo. Este hecho, y su explicación, puede ser complementaria de la anterior. Las arqueas provenientes del protocariota ancestral que fuesen formas de reproducción imperfectas, pero viables, escaparían pronto del baile de exocitosis y endocitosis con él; por lo que sus genes habrían llegado más bien por herencia vertical. Sin embargo, los genes del metabolismo son bacterianos, y están sometidos a un gran trasiego de herencia genética horizontal por el baile continuo de exocitosis y endocitosis de los ancestros bacterianos, ya que provendrían de vesículas (semillas) más imperfectas (con menos carga de proteínas y genes, y menor viabilidad), y que, por lo tanto, estarían abocadas a volver a contactar con receptores complementarios del[AOS1]  protocariota. De esta manera, paulatinamente, se iría haciendo el metabolismo eucariota, a partir de los metabolismos exógenos conquistados por las protobacterias. Para la hipótesis de los tres dominios, la aparición de los eucariotas ocurrió muy pronto; y, por ello, sitúa el dominio Eukarya muy próximo al Archaea. Esta proximidad concuerda con la hipótesis del protocariota, pero, en esta última hipótesis, las arqueas proceden de los protocariotas y no al revés. Como ya dijimos anteriormente, en la hipótesis de los dos dominios los eucariotas quedan reducidos a una rama lateral de Archaea, próxima al superphylum TACK.

Otro problema importante por resolver, en este marco teórico, es el relativo a la naturaleza de las membranas de bacterias, arqueas y eucariotas. Las bacterias y los eucariotas presentan enlaces éster en los fosfolípidos de sus membranas, mientras que las arqueas presentan enlaces éter. Dentro del paradigma genocéntrico procariota, se abren dos alternativas para la eucariogénesis mediante fusión de una arquea y una bacteria: que una bacteria fuera la célula hospedadora, y una arquea el endosimbionte hospedado; o que, por el contrario, el hospedador fuera una arquea, y el endosimbionte una bacteria. Dado que la célula eucariota presenta fosfolípidos con enlaces éster, como la bacterias, en el segundo caso sería más difícil explicar el cambio de membrana celular arquea, de enlaces éter, a enlaces éster. De nuevo, creo que la posible explicación desde la hipótesis del protocariota es más fácil: las vesículas de exocitosis serían como las de las células eucariotas y bacterianas, y, en una etapa muy temprana, las primeras arqueas de vida libre -seguramente por adaptación a ambientes hipertermales- pudieron adaptarse al modificarse los enlaces éster a éter. Esta explicación debe ir acompañada de una consideración. En el modelo genocéntrico, está generalmente admitido que la célula eucariota -producida por uno o más sucesos de endosimbiosis entre procariotas- presenta genes relacionados con arqueas y bacterias, y se piensa que proceden de ellos. Se admite, igualmente, que las arqueas aportarían, fundamentalmente, los genes relacionados con la información genética (replicación, transcripción y traducción), y algunos superfilos como TACK aportarían algunos grupos de genes confusamente dispersos; por su parte, las bacterias aportarían los genes del metabolismo, como ya vimos anteriormente. En la hipótesis del protocariota, esto supondría que las arqueas se habrían formado, tempranamente, como resultado de ensayos imperfectos de las primeras divisiones celulares del protocariota, portando constelaciones muy diversas de genes; la selección natural daría pronto cuenta de dos grandes filos de arqueas independientes y con el sello de origen genético eucariótico. Seguramente, las arqueas participarían menos que las bacterias en el baile de endocitosis con posibilidades simbióticas; serían más bien fagocitosis nutricionales. Las bacterias, probablemente menos independientes inicialmente, sí experimentarían procesos de fagocitosis con más posibilidades de endosimbiosis en serie. Colonizarían todos los medios que presentasen un metabolismo mineral previo, y los protocariotas irían incorporándolo paulatinamente a su organismo, según fuera sometido a selección natural; un paso fundamental consistiría en la incorporación del metabolismo oxidativo, mediante endosimbiosis, de la bacteria precursora de la mitocondria. Además de la eficiencia energética, con esta endosimbiosis, los nacientes eucariotas comenzarían a paliar los efectos tóxicos del oxígeno atmosférico. En consonancia, con todo esto, está el hecho de que un grupo de investigadores ha encontrado que las proteínas más antiguas de los eucariotas son las que, como ya hemos visto, guardan relación con las arqueas; mientras que las de edad mediana son de origen bacteriano, pero procedentes de muy distintos grupos de bacterias, no de uno sólo. Les llama la atención que estas proteínas estén presentes en los sistemas de membranas intracelulares del retículo endoplásmico y del aparato de Golgi, lo que plantea la pregunta ¿de qué bacteria, portadora de estos sistemas membranosos, salieron los genes que fueron a parar a los eucariotas? De nuevo, el misterio encuentra una respuesta más fácil en la hipótesis del protocariota, ya que, con este sistema de endomembranas se hace el sistema vesicular de exocitosis y endocitosis con el que se produciría el continuo baile, de ida y vuelta, de las “semillas” acariotas: bacterias y virus, fundamentalmente. Así pues, estos sistemas membranosos no saldrían de ninguna bacteria, desconocida y especial, sino que saldrían del protocariota para formar todas las bacterias: exocitosis de vesículas tipo exosomas, y posterior vuelta, vía endocitosis, portando parcelas del metabolismo mineral exterior.

En cualquier caso, tanto la hipótesis de los dos dominios -con una arquea del superfilo TACK, o similar, como hospedadora de una bacteria- como la hipótesis de los tres dominios, donde sería una bacteria la hospedadora; lo que sigue siendo muy difícil de explicar es la presencia en eucariotas, como esencia del grupo, de 347 genes exclusivos que no están organizados funcionalmente en ningún procariota. El salto no puede ser más abismal, pero, como ya vimos, la hipótesis del protocariota -dentro del paradigma proteocéntrico del origen de la vida- sí puede dar cuenta de estos genes eucariotas, y de su relativa presencia en los acariotas. Con las últimas investigaciones se ha reforzado este estado de la cuestión. Lo ya visto en el super filo TACK, y la hipótesis de los dos dominios, se ha ampliado, mediante análisis metagenómicos, a otros filos: las arqueas de Loki, ya visto, y al superfilo de las arqueas de Asgard (Loki, Thor, Odín y Heindall), con genes similares a los eucariotas que intervienen en el transporte, la transmisión de señales, la degradación de las proteínas y el citoesqueleto (tubulina); pero, de nuevo, las secuencias descubiertas no constituyen el plano de un complejo citoesquelético eucariota completo. La distribución de los genes eucariotas resulta desigual en el superphylum de Asgard. Ningún grupo de arqueas parece poseer el juego completo. Los investigadores llegan a pensar que el pequeño tamaño de las células procariotas puede hacer innecesarios estos mecanismos de tráfico intracelular.

En enero de 2020, un grupo de científicos japoneses han logrado aislar y cultivar arqueas del superphylum Asgard. El éxito ha sido posible gracias a que dejaron crecer estas arqueas con otros organismos del ambiente, lo que indica posibles procesos de simbiosis entre ellas. Esto concuerda, con lo visto hasta ahora, de grupos de arqueas -próximas al superphylum TACK, como Loki y Asgard- con dotaciones genéticas incompletas de genes eucariotas, algunos en apariencia innecesarios. Curiosamente, las arqueas de Asgard aisladas se alimentaban de aminoácidos. Los datos de este trabajo, también cuadran con la hipótesis del protocariota, dentro del paradigma proteocéntrico, que situaría a estos grupos de arqueas, próximos al protocariota, como células imperfectas empujadas a la simbiosis.

En 2015, se publicó el último árbol de la vida, bastante ampliado, ya que incluye a los microorganismos no cultivables, identificados genéticamente mediante técnicas metagenómicas. Así, se ha construido un nuevo árbol de la vida sobre 2000 genomas completos obtenidos de bases de datos públicas, más 1011 genomas nuevos reorganizados a partir de secuencias obtenidas en diferentes ambientes. Con todos estos genomas se compararon las secuencias del ADN correspondiente a 16 proteínas ribosomales, y se obtuvo un árbol con 92 phyla en el dominio Bacteria, 26 phyla en el Archaea y sólo cinco supergrupos en el dominio Eukarya. En este árbol se aprecia que Bacteria es el dominio con más diversidad genética. Archaea es menos abundante y diverso que Bacteria. Los autores de este árbol interpretan que la mucha menor biodiversidad genética de Eukarya se debe a su más reciente evolución.

Como ya expuse anteriormente, creo que hay dos grandes naturalezas esenciales de la vida coexistiendo en los seres vivos:

·       Por un lado, tendríamos una naturaleza -prioritaria en el origen y en la evolución de la vida en la Tierra- claramente proteocéntrica y epigenética, que se materializa en los eucariotas. Éstos provendrían, por línea directa, del protocariota ancestral; identificado, a la vez, como LUCA y LECA.

·       Por otro lado, la segunda naturaleza sería la de las “semillas acariotas”: arqueas, bacterias y virus; las dos últimas son manifiestamente genéticas. Las arqueas tendrían su origen en un punto intermedio entre formas de reproducción imperfecta y semillas.

Es lógico que, como necesidad imperativa, y sin propósito alguno, se fueran produciendo vesículas de distintos tamaños, y con más o menos carga proteica y genética; así se irían afinando paulatinamente las formas reproductivas. El hecho de que, también sin propósito alguno, muchas vesículas presentasen proteínas con complementariedad geométrica o de cargas con las de la membrana protocariota, facilitaría necesariamente la endocitosis de las vesículas. De esta forma, muchas vesículas serían capaces con los recursos moleculares disponibles, de tomar nutrientes del entorno, crecer y multiplicarse. Así, de esta auténtica siembra acariota, las bacterias serían las menos perfeccionadas, y, por lo tanto, las más proclives a acercarse de nuevo al protocariota; y, así, podrían ser fagocitadas por él, o establecer algún tipo de simbiosis con los protocariotas, con otros tipos celulares o con células incompletas. No obstante, paulatinamente, muchas vesículas se irían haciendo bacterias de vida libre, que irían colonizando medioambientes muy diversos, haciendo, poco a poco, el metabolismo energético con los mecanismos genéticos disponibles. Este planteamiento es compatible con la idea de que los eucariotas evolucionaron como quimeras por la vía de fusiones endosimbióticas en las que participarían tanto bacterias como arqueas. En este sentido, se puede explicar la aparición en el nuevo árbol de un gran número de linajes sin ningún representante aislado, esto es, no cultivados. La mayoría de estos se agrupan en una misma región del árbol, denominada CPR (Candidate Phyla Radiation). Los géneros de este nuevo grupo CPR son todos portadores de genomas pequeños, la mayoría con capacidades metabólicas restringidas, no tienen ciclo de Krebs, ni cadena respiratoria; además, presentan problemas para la síntesis de nucleótidos y aminoácidos, por lo que muchos son simbiontes. Los autores se plantean si esto es debido a una pérdida progresiva de capacidades o si, por el contrario, son características genéticas heredadas de una forma ancestral de vida muy simple. De nuevo, pienso que son una prueba más de las “semillas” acariotas imperfectas, en la hipótesis del protocariota propuesta.

Los virus como semillas celulares con función de agentes genéticos móviles

Los virus -desde su posible origen, no finalista, como semillas de la célula protocariota, y su posterior papel como agentes genéticos móviles- tienen tendencia a ser específicos del tipo celular que los produce, y a coevolucionar con él; pero, también sin propósito alguno, pueden interaccionar de forma cruzada con otros tipos celulares.

El hecho de que los virus sean polifiléticos -con un origen diferente para cada familia, y sin compartir genes entre ellas- apoyaría la hipótesis del protocarionte formador de semillas: cada virus coevolucionaría con su célula.

Es muy probable que la selección natural fuese estableciendo sistemas de coevolucionabilidad celular basados en las interacciones proteicas específicas y en el consiguiente intercambio de material genético. Al menos con cierta frecuencia, estos sistemas cooperativos -cooperación sin propósito alguno, de forma involuntaria, sólo favorecida por la selección natural- podrían incluir algún eucariota, algún acariota celular y los virus correspondientes de todos ellos. En este sentido, parece que se exaltaría la interacción entre virus y protocariotas en algunos ambientes extremos.

Con estas premisas, es probable que primero apareciera el sistema protocariota-virus ARN, primer ácido nucleico y primera célula (que derivarían directamente de la relación inicial entre proteínas y ARN, heredada del proceso de splicing). Con la conquista del ADN, probablemente le seguirían los sistemas: protocariota-virus ADN-arqueas, y protocariota-virus ADN-bacterias.   

Existen relaciones evolutivas entre los virus y otros elementos genéticos móviles: viroides, transposones, ARNs satélites y plásmidos; pero, seguramente por su mayor simplicidad, todos estos agentes sean posteriores a la aparición de las células protocariotas entorno al splicing y el resto de la factoría del núcleo: gobierno proteico del ARN -con la selección de módulos proteicos- y los mecanismos de replicación, transcripción y traducción (con ARNt, ribosomas y aminoacil-ARNt sintetasas).

En coherencia con lo expuesto hasta ahora, las similitudes estructurales entre proteínas, con secuencias diferentes, de las cápsidas de varias familias víricas; se pueden deber a procesos de divergencia (más que de convergencia) evolutiva: se parte de los mismos módulos proteicos básicos, pero –como ocurre con todas las proteínas- con una deriva secuencial conservadora de la estructura.

Durante el ciclo de infección vírica, se suele producir un significativo aumento de variabilidad genética y de capacidad adaptativa, mucho mayor en los virus ARN. 

¿Lucha por la existencia o cooperación en la evolución?

Con cierta frecuencia nos encontramos, en varios dominios de la biología, con asociaciones de ideas que siempre me han parecido faltas de rigor científico. Una de las más frecuentes tiene que ver con la utilización de la figura de Darwin y del darwinismo en general como apoyo de ideologías políticas y económicas, como el nazismo y el liberalismo. Este uso espurio -y obviamente peligroso- de la teoría darwiniana, ha calado también entre algunos científicos, en mayor o menor medida, llegando, por una parte, a presentar al darwinismo -sobre todo al neodarwinismo de la teoría sintética- como producto y sustento del liberalismo; y, por otra, al neolamarckismo como estandarte del socialismo. La realidad es que los que así piensan, tratan con poco rigor las obras de Lamarck y de Darwin.

Para empezar, aunque no es el tema que quiero tratar aquí, la esencia de la teoría sintética neodarwinista tiene fuertes desencuentros con la esencia de la teoría de Darwin. Por otra parte, en El origen de las especies por medio de la selección natural, Darwin subraya qué entiende por lucha por la existencia: “utilizo el término lucha por la existencia en el sentido general y metafórico, lo cual implica las relaciones mutuas de dependencia de los seres orgánicos y, lo que es todavía más importante, no sólo la vida del individuo, sino su aptitud y éxito en dejar descendencia”. Además, para Darwin la evolución es el resultado, sin propósito ni dirección, del encuentro casual de necesidades ciegas. Así, la selección natural no es un mecanismo, es el resultado sumario, la acumulación, en cada momento, de las variantes afortunadas con la supervivencia; independientemente de cómo se hayan producido esas manifestaciones variables de la materia viva.

Por otro lado, los humanos somos los únicos animales con capacidad para pensar, para hacer un proyecto, para plantearse una meta. Sin embargo, en estos tiempos aciagos, con la pandemia del coronavirus que ha originado la Covid-19, y con otras muchas otras amenazas pendiendo sobre nuestras cabezas, nos encontramos a científicos y políticos hablando del virus como si fuera una mente maligna que decide estrategias de propagación, enfermedad y muerte; estrategias malvadas, a las que tenemos que responder militarmente porque estamos en guerra contra el virus. Se puede justificar este tratamiento con explicaciones del tipo: “es una manera de hablar”; “así la gente lo entiende mejor”; pero yo creo que siempre es mejor explicar las cosas como son en realidad, ya que, si se explican bien, la gente lo entenderá; porque, quizá, son algunos de los científicos y políticos, que así hablan, quienes no lo entienden bien. El hecho cierto es que “la guerra” debíamos declararla contra nuestra organización -o mejor desorganización- social y económica: la pandemia ha sido fruto de ella. No es este el lugar de entrar en el tema, y, además, mucha gente lo ha tratado ya.

Vuelvo, pues, al discurso de partida: la naturaleza humana y su organización social, económica y política no pueden servir para explicar el resto de la naturaleza, y viceversa. La diferencia fundamental es que nosotros tenemos, para bien o para mal, propósitos, finalidades, y capacidad para corregirlos; el resto de la naturaleza no, aunque, eso sí, mantenga una gran coherencia -que los científicos deben intentar desentrañar- entre la necesidad reglada de los fenómenos y la contingencia histórica de los sucesos.

Así pues, nuestra necesidad social de cooperación, solidaridad y generosidad no puede servir para extrapolarla al entendimiento del origen, naturaleza y evolución de los seres vivos. Hay que mirar a la naturaleza libre de prejuicios políticos: no podemos contraponer, de forma excluyente, relaciones y comportamientos que observamos en la naturaleza, como, por ejemplo, lucha y cooperación. Algunos investigadores, contraponen simbiosis a selección natural. La simbiosis es un tipo de relación, entre individuos de diferentes especies, que supone una discontinuidad, un salto entre las dos previas y el nuevo individuo resultante. Se contraponen aquí el gradualismo -que se atribuye gratuitamente a la selección natural- con el saltacionismo de la simbiosis. Esto tiene un interés especial en procesos tan importantes como el origen de la célula eucariota mediante simbiosis. Aunque resulta difícil de evitar, debemos tener cuidado con la cantidad de detalles que añadimos al elaborar una teoría interpretativa de un hecho. Aún más, el simple enunciado de un hecho ya puede venir preñado de interpretación. Así pues, en el caso del origen de la célula eucariota, ha podido ocurrir que se haya producido una evolución gradual del ancestro común, hasta el eucariota, con un momento puntual de endosimbiosis; o, también, una evolución, más gradual que la anterior, por endosimbiosis seriada; o una mezcla de las dos. Así, los contrarios en este proceso de eucariogénesis pueden ir de la mano; y, además, no tratarse sólo de simbiogénesis vs gradualismo neodarwinista; también juegan aquí los opuestos lucha vs cooperación.

Algunos biólogos piensan que ciertos mecanismos generadores de variabilidad -como la endosimbiosis, la hibridación y la transferencia genética horizontal- unen las ramas del árbol de la vida, a diferencia de la selección natural que las diversifica y separa. Más bien, la selección natural debe ser entendida como el resultado, en cada instante, de la dialéctica material ser vivo-medio; esto es, el estado dinámico, momento a momento, de la estructura material de la naturaleza viva, coseleccionada en su constante interacción.

En resumen, pienso que no hay que ver estos opuestos como entes que se excluyen como regidores principales de la evolución biológica. No todo es lucha y selección, o cooperación y combinación; los opuestos están en las interacciones necesarias y contingentes, como resultado dinámico de estas interacciones; esto es, como información biológica recogida en la función y en la estructura resultantes. Los opuestos se manifiestan en el tejido material de la realidad, en constante interacción entre la necesidad o causalidad de los fenómenos y la contingencia o casualidad de los sucesos. Es de estas interacciones materiales, sin propósito, -y no de ninguna idea regidora- de donde surgen los opuestos o contrarios. Así, en un determinado momento de la evolución prebiótica, de las interacciones entre proteínas y ARN, van surgiendo protofunciones y protoestructuras de las que, mediante selección natural, irán surgiendo la relación de código genético y estructuras como el ribosoma, entre otras. Igual ocurre con la función de corte y empalme del ARNm y el spliceosoma. Igualmente, según las circunstancias ambientales, un evento de endocitosis, puede ser fijado, por selección natural, como fagocitosis o como endosimbiosis; según hemos visto que sucedió muchas veces en el proceso de origen de la célula eucariota con las adquisiciones de la mitocondria y el cloroplasto.

Vemos que, en determinadas circunstancias, las incesantes interacciones entre estructuras biológicas -en principio sin propósito alguno, pero guardando la coherencia funcional de lo ya tejido y seleccionado por la evolución-, pueden dar lugar a una, a nuestros ojos, aparente relación de lucha o de simbiosis.

(Nota 1) LOS EXOSOMAS COMO VESÍCULAS DE EVOLUCIONABILIDAD PROTOCARIOTA.

En una entrada anterior (2017) –Origen de la vida y origen de la célula eucariota- propuse la hipótesis del protocarionte o protocariota, como la primera célula en el origen de la vida. Esta célula primitiva tendría las características básicas de los eucariotas –correspondientes a 347 genes exclusivos de ellos, relacionados con la endocitosis, el sistema de transducción de señales y la síntesis de proteínas en el núcleo- y un particular sistema de evolucionabilidad.

Sin entrar aquí en muchos detalles (ver entrada citada) el propósito de esta nota es la posible relación de los exosomas –por su universalidad, filogénica y funcional, en la comunicación intercelular- con las vesículas o semillas de evolucionabilidad: arqueas, bacterias y virus. Entre las principales ventajas de estas vesículas de evolucionabilidad (el término semillas sólo es para dar fuerza expresiva a la idea de siembra de vesículas acariotas) estaría la exaltación de mecanismos de herencia horizontal, que propiciaran una evolución exógena al protocarionte, como la evolución exógena del metabolismo energético, a cargo de algunas de estas vesículas que devendrían en bacterias. Las vesículas que, al azar, portasen un equipamiento enzimático primitivo, fundamental para realizar un metabolismo básico, podrían ir colonizando ambientes diversos, y ser fagocitados por el protocariota.

Así pues, el metabolismo se desarrollaría desde las vesículas acariotas (bacterias), expulsadas y, posteriormente, endocitadas, de forma sucesiva, por las protocariotas. Sería un metabolismo externo al protocariota y realizado en el acariota con las proteínas y genes que, al menos inicialmente, le proporcionara el protocariota. La externalización tendría como ventaja inicial la selección exterior, en ambientes muy diversos, de las adaptaciones más ventajosas, y que esto fuese más fácil que el desarrollo interno de un complejo sistema de integración de módulos en el protocariota.  

Los eucariotas se formarían mediante el baile continuo de interacciones entre protocariotas y acariotas: los precursores protocariotas más eficaces serían los que comenzaran una actividad fagocítica cada vez más específica, de la que dependería su nutrición, ya que la sopa primigenia se iría esquilmando. Es probable que la aparición del oxígeno -tras la fotosíntesis oxigénica- y su toxicidad para los protocariotas, promoviera en éstos el paso de la fagocitosis a la endosimbiosis, fundamentalmente para aprovechar los sistemas enzimáticos de adaptación al 0₂, de las bacterias precursoras de las mitocondrias.

Inicialmente, al menos, todas las proteínas con especificidad complementaria, tanto las de las membranas protocariotas como las de las membranas acariotas, procederían de los protocariotas.

Así, durante este largo periodo, la selección natural favorecería las variaciones de los protocariotas que lograran:

1)      Producir exomódulos acariotas, englobados en vesículas exosómicas, con un metabolismo cada vez más eficaz que interiorizara los metabolitos ambientales más apropiados y los transformara convenientemente. Esto constituiría una especie de cultivo celular acariota.

2)      Expulsar –por exocitosis y gemación- y, posteriormente, endocitar, de forma continua, las vesículas y exomódulos con especificidad creciente, y seleccionarlos por su eficacia metabólica, desarrollando así un sistema interno de transducción de señales. Este proceso culminaría con la adquisición de mitocondrias y la consiguiente formación de la célula eucariota. 

3)      Desarrollar los mecanismos genéticos que exaltasen la variabilidad y especificidad: virus, elementos genéticos móviles y otros mecanismos de herencia genética horizontal. 

Así, paulatinamente, se produciría el origen único de la célula eucariota (origen monofilético), con la posterior selección e incorporación de las vesículas y exomódulos acariotas más eficaces -ya que los protocariotas constituirían el único vórtice de esta selección- y, al mismo tiempo, una auténtica explosión de diversidad acariota: arqueas, bacterias y virus. 

BIBLIOGRAFÍA

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·       Ogayar, A. Presentación antigénica y puzle conformacional. Una hipótesis (I y II). Inmunología (1991) Vol. 10, nº 1, 19-23; y nº 3, 97-103.

·       Ogayar, A., Sánchez-Pérez, M. Prions: an evolutionary perspective. International Microbiology (1998) vol. 1, nº 3, 183-190.

·       Imachi, H. et al. Isolation of an archaeon at the prokaryote-eukaryote interface. Nature (2020). Published online: 15 January 2020. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1916-6

·       Zaremba-Niedzwiedzka, K. et al. Asgard archaea iluminate the origin of eukaryotic cellular complexity. Nature (2017). Published online: 11 January 2017.   doi:10.1038/nature21031

·       Orígenes de la vida. Temas Investigación y Ciencia, Nº 96, abril/junio 2019:

o   Szostak, Jack W. ¿Cómo nació la vida?

o   Ricardo, Alonso y Szostak, Jack W. El origen de la vida.

o   Trefil, James; Morowitz, Harold J. y Smith, Eric; El origen de la vida.

o   Gabaldón Toni; El origen de las células.

o   McInerney, James O. y O’Connell, Mary J. Nuevos datos sobre el origen de la célula eucariota.

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