INFORMACIÓN BIOLÓGICA Y EPIGENÉTICA

¿Qué selecciona la selección natural? ¿Genotipos o fenotipos?

La selección natural

La selección natural es un concepto aparentemente fácil pero ha sufrido un frondoso crecimiento. Desde su formulación por Darwin, en “El origen de las especies”, este concepto ha sido objeto de gran controversia.

Sin realizar un abordaje prolijo, me interesa resaltar la diferencia fundamental entre la concepción de Darwin y la de muchos neodarwinistas.

Frecuentemente se critican aspectos de  la selección natural darwiniana –como el reduccionismo genético o el gradualismo- que o bien no estaban (ni podían estar) o bien no constituían los pilares fundamentales de su teoría evolutiva, aunque si constituyan los pilares de la teoría sintética que, nacida entre los años treinta y cuarenta del siglo XX, se ha constituido en una especie de albacea del darwinismo.

La teoría sintética propone un modelo centrado en la población como unidad evolutiva, y donde las únicas fuentes de variación recaen en la mutación y recombinación genéticas al azar. Es un modelo reduccionista, sobre todo en las versiones representadas por algunos genetistas de poblaciones matemáticos, que pone el foco de la evolución en la variación de las frecuencias alélicas de las poblaciones como resultado de la selección natural, entre otros factores. La selección natural constituiría el principal mecanismo que operaría sobre cambios genéticos graduales y lentos de los genotipos de las poblaciones. En esta formulación de la teoría sintética el genotipo (más aún, las frecuencias alélicas) es lo substantivo y el fenotipo queda postergado a un segundo e impreciso plano.

No obstante, Ernst Mayr, en el capítulo 9 de su libro “Una larga controversia: Darwin y el darwinismo”, nos dice -respecto a la teoría sintética o síntesis (de la que él es uno de los principales autores no genetistas)- que: “durante el periodo reduccionista de la genética matemática se ignoró la cohesión del genotipo que propuso Weismann” “En otras palabras, es el genotipo como un todo lo que responde a las fuerzas de la selección natural”.

Pero, en sentido contrario, Mayr también marca las diferencias con los ambientalistas al afirmar que: “Los naturalistas que hasta entonces no lo sabían aprendieron de los genetistas que la herencia siempre es dura, nunca blanda. No puede haber influencia del ambiente heredable, ni herencia de los caracteres adquiridos”. “Los naturalistas habían sido los más firmes defensores de la selección natural, pero al igual que Darwin, casi todos ellos tendieron a creer simultáneamente en la existencia de una cierta proporción de herencia blanda”.

Mayr, que representa una de las posiciones más equilibradas de la teoría sintética y más abierta a integrar nuevos hechos y teorías, también afirma: “La unificación de la biología evolutiva conseguida por la síntesis dibujó la escena a grandes rasgos: la evolución gradual se debe al ordenamiento por selección natural de la variación genética y todos los fenómenos evolutivos pueden explicarse en términos de mecanismos genéticos conocidos. Esto constituyó una simplificación extrema, teniendo en cuenta que los procesos en la biología de los organismos suelen ser muy complejos, implicando a menudo varios niveles jerárquicos y soluciones variadas”. “….los seguidores de la síntesis evolutiva….empezaron a resolver sus discrepancias…. entre las tendencias reduccionistas de los genetistas y los puntos de vista organicistas de los sistemáticos y los paleontólogos…”.

Pero lo que realmente ocurre es que, a pesar de los esfuerzos de Mayr, esta versión reduccionista de la síntesis, expuesta de forma matemática por algunos genetistas de poblaciones, aparece de hecho como su dogma fundamental.

Aún así, Mayr insiste en el capítulo 10: “los críticos han puesto objeciones continuamente a la afirmación de que la evolución darwiniana se debe a la selección de mutaciones al azar…..los biólogos que estudian organismos han considerado al individuo en su conjunto como el nivel de actuación de la selección y, por lo tanto, se ha considerado que la recombinación y la estructura del genotipo tienen una importancia mucho mayor que las mutaciones que ocurren en loci individuales”. Aunque más adelante reconoce que: “Para los genetistas, o al menos para aquellos influidos por Muller, Fisher y Haldane, el gen siguió siendo el nivel de actuación básico de la selección  y se consideraba que la mayoría de los genes tienen valores de aptitud (fitness) constantes”.

Mayr arremete incansablemente contra esta visión: “la creencia de algunos reduccionistas de que el papel de los genes se agota en la contribución de cada gen, básicamente de forma independiente, a algún aspecto concreto del fenotipo ignora el hecho de que el genotipo es un complejo sistema de interacciones”.

En este sentido, bajo el epígrafe Dominios del genotipo nos dice: “Hoy sabemos que hay diferentes clases de genes y que no solamente desempeñan papeles diferentes en la ontogenia sino también en la evolución. Además, algunos genes parecen estar agrupados en unidades funcionales y parecen controlar el desarrollo como tales unidades. Aparentemente, representan dominios bien definidos que otorgan una estructura jerárquica al genotipo. La existencia de tales dominios no está necesariamente en conflicto con la segregación mendeliana. Aún no se ha comprendido cómo se consigue la conservación de tales dominios en el desarrollo y en la evolución, aunque el descubrimiento de la presencia muy extendida (desde las levaduras a los mamíferos) de homeoboxes (Robertson, 1985) y el estudio de grupos completos de genes inmunitarios han abierto algunas posibilidades”.

En mi opinión, la segregación mendeliana de los genes en los cromosomas responde básicamente al fenómeno citológico de la meiosis, mientras que los dominios del genotipo están relacionados con las redes de interacciones proteicas implicadas en determinados sistemas funcionales de las células y de los individuos pluricelulares. Aún más, para el paradigma proteocéntrico la importancia de los genes relacionados con el control del plan corporal u homeoboxes –que no presentan ninguna característica genética distintiva respecto a los denominados genes estructurales- radica en las proteínas que codifican y en la secuencia espaciotemporal de interacciones que estas proteínas establecen durante el desarrollo. Quizá la diferencia esté en la posible flexibilidad o plasticidad de las proteínas relacionadas con uno u otro tipo de genes: menos flexibles para los estructurales y más flexibles para los reguladores, donde la interacción entre proteínas y estos genes está sometida a mayores variaciones ambientales, tanto internas como externas.

Sobre el uso, desuso y herencia de los caracteres adquiridos

Como ya hemos visto en entradas anteriores, la herencia genética implica la transmisión de ADN que contiene información secuencial, y que ésta condiciona más o menos la información conformacional. Pero en todos los niveles biológicos (proteico, celular y pluricelular) se da cierta plasticidad frente al ambiente, como la que hace que, bajo determinadas circunstancias, en las proteínas no se manifiesten mutaciones -ya que la coherencia estructural y funcional de las proteínas impone las conformaciones anteriores, con la ayuda de proteínas de choque térmico o de estrés (HSPs) que actúan como “capacitors” (condensadores o almacenadores de mutaciones)- hasta llegar a un periodo de cambio ambiental drástico (estrés) donde todas las mutaciones almacenadas se expresen a la vez.

Así, durante el periodo de equilibrio (estasis) se podría decir que el efecto del “uso” (el fenotipo tensado al máximo) se manifestaba y “heredaba”, ya que lo que se heredaba era un ambiente molecular determinado y la conformación correspondiente de las proteínas, que se mantenía en un determinado tipo coherente con él. Esto constituiría un carácter adquirido, no genético, dentro de los límites de la plasticidad fenotípica, en este caso proteica, frente a determinadas condiciones ambientales perdurables.

Se suele poner como ejemplo de la no herencia de los caracteres adquiridos, cómo la adquisición de una gran musculatura en un gimnasio no determina que los hijos desarrollen esos músculos. Pero también podríamos poner el ejemplo de mineros que desarrollan musculatura de mineros, y cuyos descendientes “heredan” la condición de mineros durante varias generaciones, con todas sus consecuencias.

Estas ideas ya estaban presentes de alguna manera en Darwin, como afirma Ernst Mayr en el capítulo 8 del libro citado anteriormente: “Darwin hace no menos de tres grupos de concesiones a la posibilidad de que el ambiente, en el más amplio sentido de la palabra, pueda inducir variación genética y de que los caracteres adquiridos puedan heredarse. Primero, especuló sobre el efecto directo del ambiente en ciertas estructuras; segundo, emitió hipótesis sobre el efecto indirecto del ambiente en el aumento de la variabilidad; y tercero, discutió los efectos del uso y de la falta de uso…”

“La tesis principal de Darwin era que el cambio evolutivo se debe a la producción de variación en una población y a la supervivencia y éxito reproductivo [selección natural y selección sexual] de algunas de esas variantes. Darwin consideraba que la variación era un fenómeno intermitente, que ocurría fundamentalmente en circunstancias especiales. Sin embargo, estaba bastante convencido de que en la naturaleza hay una inmensa reserva de variación que está siempre disponible como material para la selección”.

También conviene recordar que, fundamentalmente, Darwin adoptó el gradualismo como postura de oposición frente al catastrofismo creacionista, pero sus consideraciones sobre la variación como fenómeno intermitente, recuerdan más a la teoría evolucionista de los equilibrios intermitentes de Gould y Eldredge que a la teoría sintética. Él no puede hablar de variacionismo gradualista genético y, sin citar el término fenotipo, siempre se refiere de hecho a características fenotípicas de los organismos. No hay que identificar a Darwin de forma simplista con la teoría sintética –ni siquiera con la versión menos reduccionista de Mayr- él sólo habla de “una fuente inagotable de variabilidad” y de “selección natural” como reproducción diferencial de los individuos de una especie, no como mecanismo generador de cambios.

Así, en el comienzo del capítulo VI de “El origen de las especies por selección natural” Darwin se plantea algunas dificultades y objeciones sobre su teoría. En el primer grupo de éstas, aborda sus dudas sobre el gradualismo: “Si las especies han descendido por grados de otras especies, ¿por qué no encontramos en todas partes innumerables formas de transición? ¿Por qué no está toda la naturaleza confusa, en lugar de estar las especies bien definidas según las vemos?

Por otra parte, en el capítulo IV (Selección natural o la supervivencia de los más adecuados) nos dice: “Verdaderamente puede decirse que, en domesticidad, todo el organismo se hace plástico en alguna medida. Pero la variabilidad que encontramos casi universalmente en nuestras producciones domésticas no está producida directamente por el hombre…..; el hombre no puede crear variedades ni impedir su aparición; puede únicamente conservar y acumular aquellas que aparezcan……; pero cambios semejantes de condiciones pueden ocurrir, y ocurren, en la naturaleza. Tengamos también presente cuán infinitamente complejas y rigurosamente adaptadas son las relaciones de todos los seres orgánicos entre sí y con condiciones físicas de vida, y, en consecuencia, qué infinitamente variadas diversidades de estructura serían útiles a cada ser en condiciones cambiantes de vida”. “Si esto ocurre, ¿podemos dudar –recordando que nacen muchos más individuos de los que acaso pueden sobrevivir- que los individuos que tienen ventaja, por ligera que sea, sobre otros tendrían más probabilidades de sobrevivir y procrear su especie? A esta conservación de las diferencias y variaciones individualmente favorables y la destrucción de las que son perjudiciales, la he llamado yo selección natural o supervivencia de los más adecuados.”

Más adelante, Darwin vuelve a subrayar el carácter conservador y acumulador –y no generador directo de variaciones- de la selección natural, merced a la reproducción diferencial de los individuos de una especie que presentan los fenotipos más adecuados: “Varios autores han interpretado mal o puesto reparos a la expresión selección natural. Algunos hasta han imaginado que la selección natural produce la variabilidad, siendo así que implica solamente la conservación de las variedades que aparecen y son beneficiosas al ser en sus condiciones de vida”.

Para terminar este apartado vamos a comparar dos casos diferentes de herencia ovina.

El primer caso aparece frecuentemente en los libros de texto como ejemplo explicativo de la teoría sintética. Se trata del nacimiento súbito de un carnero con patas cortas y torcidas. Este carnero, que probablemente no habría dejado descendencia por selección natural, fue objeto de selección artificial con el propósito, beneficioso para el granjero, de criarlos en cercados con vallas más bajas. Del cruce de este carnero con una oveja normal se transmitió la mutación y lograron dos crías con patas cortas y torcidas. Seleccionando sucesivamente carneros y ovejas de patas cortas y torcidas se logró una raza pura de ovejas de patas cortas, donde todo el rebaño tenía esta mutación dominante.

Aquí estamos ante un caso sencillo de herencia mendeliana clásica.

El segundo caso es más complejo y desconcertante para la concepción clásica de la herencia (ver Temas 81 de Investigación y Ciencia: Epigenética, pg 44). En resumen: “Hace veinte años nació Oro Macizo, un carnero singular que, en virtud de una mutación en el cromosoma 18, presentaba unas ancas poderosas. Oro Macizo transmitió este rasgo a la mitad de la descendencia, de acuerdo con el patrón típico de un gen dominante. En generaciones posteriores, sin embargo, se observó que los individuos que heredaban la mutación de la madre mostraban un aspecto normal, incluso cuando le acompañara la mutación del padre. A causa de los efectos epigenéticos, los únicos corderos que desarrollan ancas robustas son los que reciben una sola copia de la mutación y ésta proceda del padre”. Esta peculiar herencia implica: un gen codificador de proteína, uno o más genes de solo ARN, dos efectos epigenéticos y una pequeña mutación muy alejada de los otros genes. Además podría haber impronta genómica en la genealogía. Toda esta complejidad parece muy alejada de una simple variación de las frecuencias alélicas, ¿no?

Evolución modular y plasticidad fenotípica

Forma y variación

¿Puede haber una síntesis entre esencialismo y variacionismo? ¿La síntesis tiene que incluir la teoría de niveles de integración y la contingencia?

En la forma, ¿qué es lo contingente y qué lo seleccionado?

¿Tenemos en la multiplicidad innúmera (unicidad de lo vivo) unas pocas formas básicas que edifican modularmente estructuras más complejas, donde las pequeñas variaciones son casuales?

Posiblemente las respuestas se orienten en el sentido de que:

1.    Cuanto más elemental sea el nivel de integración energético-material más deterministas serán sus posibilidades de interacción y los posibles caminos a seguir, esto es se reduce la contingencia.

2.    Al llegar a lo protobiótico, es decir a las proteínas, tenemos:

a) Las formas (conformaciones) básicas de las proteínas.

b)   Las interacciones, condicionadas por las formas, por la información posicional y por la contingencia medioambiental, que aquí se va ampliando.

Este juego va generando nuevas estructuras, es decir, nueva información biológica, en forma de patrones epigenéticos. La epigenética implica el manejo modular de los genes: cuáles se usan y en qué orden. En este sentido, resulta muy interesante el hecho de que el 88% de los polimorfismos de un solo nucleótido (single nucleotide polymorphism, SNP), que están asociados a un determinado fenotipo, se encuentran en regiones no codificantes como intrones y regiones intergénicas. Esto es un gran golpe a la teoría sintética, ya que estas mutaciones no tienen que ver con la variabilidad de la información genética sino con su manejo por proteínas, con efectos epigenéticos.

De nivel en nivel (y también en el aumento de complejidad de cada nivel) las variaciones de forma se construyen con los elementos modulares formales del nivel inferior (que una vez experimentados se fijan), de manera que estos módulos (estructurales y/o funcionales), una vez fijados, permiten los cambios experimentales nuevos, sujetos a la contingencia de cada momento. Es decir, paulatinamente, se va tejiendo una jerarquía de posición y de interacción.

La selección natural actúa sobre los fenotipos (proteico, celular, pluricelular) resultantes de todas estas fuentes de variación, según sea su papel en la supervivencia. Además, como ya hemos visto, el fenotipo proteico está muy condicionado por las proteínas implicadas en la regulación y propagación de sus conformaciones (HSPs, priones y quizá otras). La actuación de estas proteínas tiene que ver con el ambiente (por ejemplo situaciones de estrés). Así, estas proteínas pasan en cada división celular somática a las células hijas, proporcionando información conformacional y posicional de la peripecia vital anterior. Estas células somáticas tendrán el genoma heredado de sus progenitores y los cambios fenotípicos proteicos adquiridos en su respuesta al ambiente.

Como ya hemos visto, aunque a lo largo del tiempo se acumulen mutaciones en la línea germinal, el fenotipo tiende a mantenerse estable (periodo de estasis) regulado por HSPs, hasta que, en condiciones de estrés, las HSPs liberen estas mutaciones (periodo de evolución rápida), lo que implicaría el cambio genotípico y la especiación.

Estos mecanismos moleculares propician la integración, no ecléctica, de tres de las principales teorías evolucionistas neodarwinistas, que responden a diferentes aspectos de la realidad: las mutaciones se irían acumulando gradualmente en el ADN (gradualismo) pero, controladas por las HSPs, no se manifestarían fenotípicamente (neutralismo) y el cambio fenotípico, con implicaciones macroevolutivas, se manifestaría en condiciones de estrés, y sería saltacionista (equilibrios intermitentes).

Teoría de los niveles de integración y evolución modular

La teoría de niveles se opone a la concepción de evolución gradual al azar. En el surgimiento de cada nuevo nivel se produce un salto cualitativo donde se fijan, se automatizan, las conquistas del nivel anterior y, posteriormente, se experimenta con ellas (evolución “chapucera” o thinker, en vez de nuevo diseño): dominios proteicos y exones, unidades funcionales animales, evolución humana e información, etc. Cada nuevo nivel de integración, o incluso de complejidad (p.e. tejidos, órganos, etc.), se eleva sobre lo anterior, no parte de cero, no es el resultado de la mera acumulación de cambios en el ADN (aunque esté el ADN).

Cada conquista nueva surge de la evolución modular de lo anterior. De esta forma, como en la evolución cultural humana, el despliegue evolutivo es cada vez más rápido, ya que nunca se parte de cero. Eso sería como si a un hombre analfabeto le diéramos una máquina de escribir y pretendiéramos que, tecleando al azar, escribiera un texto coherente, y no digamos el Quijote. Para lo primero hace falta  determinada instrucción en las conquistas culturales de la especie humana, y para lo segundo un proceso único y contingente como el que vivió Cervantes.

En esta evolución articulada por módulos de conquistas previas hay que distinguir muy bien los agentes de los instrumentos.

De nivel en nivel, desde lo inorgánico a lo vivo, las interacciones dan formas (y estas son información de las nuevas interacciones) que pueden reducirse a unas pocas esenciales. Sabemos que, por ejemplo, es imposible conseguir una forma viva compleja, desde lo inorgánico, a partir de interacciones al azar de partículas subatómicas. Pero también sabemos que es posible si consideramos la perspectiva evolucionista de los niveles de integración-complejidad (genuinos niveles de información): partículas subatómicas, átomos, moléculas, células, individuos pluricelulares.

La información que “circula” por los distintos niveles de un ser vivo complejo (p.e. un animal) no puede limitarse al ADN, ni siquiera a la información conformacional. El ser vivo y su ambiente es un todo informativo.

En este sentido, el objetivo de la proteómica debe ser desentrañar las interacciones de los complejos puzzles proteicos, su jerarquía, su naturaleza y su evolución. Actualmente no podemos conformarnos con descripciones del tipo: el gen responsable, el gen implicado, etc. No podemos contemplar la “expresión génica” como palomitas de maiz saltando en una sartén, hay que conocer el complejo proceso de las interacciones proteicas.

La evolución articulada de niveles de complejidad supera la concepción azarosa de la mutación, pero no es teleológica: sólo se apoya en las conquistas previas.

La selección natural y la sexual son importantes, no obstante, para seleccionar los individuos que, de generación en generación, transmiten su patrimonio hereditario (genético y epigenético). Pero la selección natural es también el mecanismo moldeador que hace (en todos los niveles de ser vivo) que las características somáticas estén tensadas al máximo en un abanico de fenotipos, aunque no parece ser la responsable de los grandes cambios tipológicos. Está claro que no se puede llamar fenotipo a un chichón, pero tampoco a las amputaciones de las colas de varias generaciones de ratones, como hizo Weismann para ridiculizar la teoría de la herencia de los caracteres adquiridos. El fenotipo es cambiante y tiene un marcado carácter temporal, sobre todo si tiene muchas influencias ambientales

Al estudiar un proceso o una estructura hay que distinguir bien qué aporta cada parte. Por ejemplo, ante la observación de un panal de abejas podemos pensar en las abejas calculando la forma hexagonal de las celdillas, o suponer que un determinado gen o conjunto de genes es el responsable de un comportamiento instintivo que se manifiesta en la construcción del panal con celdillas exactamente hexagonales. Pero también podemos comprobar cómo las gotas de cera (como cualquier gota) tiende a adoptar una forma esférica, y cómo formas esféricas agrupadas estrechamente tienden a adoptar formas hexagonales. Vemos aquí cómo la información estructural circula libremente: dadas unas condiciones iniciales, dada una forma.

Como la macroevolución es modular (módulos proteicos, módulos genéticos, etc.), y estos módulos estan conservados estructuralmente, los patrones conformacionales básicos de las proteínas (módulos proteicos) son independientes de (y anteriores a) la variación secuencial producida en los procesos de generación de diversidad genética. Pero los cambios de especificidad fina de las proteínas deben darse dentro del marco restrictivo de las conformaciones básicas, con las que dichos cambios deben ser permisivos. Además, las HSPs como “capacitors” regulan las conformaciones en el contexto de la interacción entre proteínas. Una proteína puede tener una determinada conformación sola (en libertad) y otras en interacción con otras proteínas (al igual que ya hemos visto que ocurre con las gotas). En definitiva, la conformación es relativamente independiente de la secuencia.

El ser vivo mantiene su independencia activamente (se mantiene vivo) alejándose del estado estacionario. Para ello realiza y despliega variantes de las funciones vitales. En el despliegue de estas variantes plantea una estrategia de duplicación de módulos genéticos que sirven para la ordenación y relación espaciotemporal de funciones (algo así como un programa informático general de diseño), que puede servir para distintos diseños. Las “pinceladas finas” van respondiendo a las variaciones ambientales, pero sin modificar el programa general.

En resumen, debe haber programas generales de diseño (como los genes Hox) que respondan a las distintas jerarquías de seres vivos (taxones). Estos bauplanes responderían, así, a una concepción esencialista y saltacionista. Por otra parte, dentro de estos tipos generales se despliegan multitud de formas diferentes (específicas) que obedecen a una concepción variacionista gradualista. Todos los niveles de integración biológicos están perfectamente trabados por la coherencia del cambio evolutivo.

Entre la genética y la “necesidad” fisiológica

Hemos visto que las proteínas que forman parte de las máquinas proteicas no disponen de espacios libres en su superficie para nuevas interacciones con otras proteínas. En coherencia con ello, cualquier variación en un gen de estas proteínas, que tuviera un efecto estructural-funcional en ellas, tendría que venir armonizada por una constelación de variaciones en los genes de otras proteínas de las máquinas, para que la funcionalidad conformacional global no se pierda.

La otra alternativa es la ya citada contención y acumulación de mutaciones, llevada a cabo por HSPs y priones, mientras las máquinas sigan funcionando ante un ambiente coherente y estable.

Perspectiva sistémica del cambio genético

Esta perspectiva sistémica del cambio genético afecta profundamente a la concepción genética clásica del modelo evolutivo neodarwinista, centrado en el gen y en las frecuencias de las mutaciones génicas.

En este sentido, los genes Hox y otros sistemas genéticos, implicados en el desarrollo de las formas y funciones animales, nos dan un poco la clave del problema de la forma y su relación con la genética.

Los genes Hox (y otros similares) dan sólo la pauta general segmental (a modo de programas generales de diseño). Pero es que los denominados genes down-stream también son muy parecidos (tienen que serlo ya que van a originar proteínas similares). La similitud de estas proteínas está mucho más acentuada a nivel estructural, y las diferencias interespecíficas pueden afectar a las interacciones de estas proteínas en las complejas máquinas y factorías que integran.

Así, el manejo de los genes Hox y otros sistemas genéticos se basa en la afinidad de la interacción de las proteínas que los regulan con las respectivas porciones de ADN que son sus ligandos. La afinidad de la interacción radica en la información conformacional de las proteínas, como podría esperarse si éstas fuesen las que llevasen la batuta de los procesos supramoleculares.

Además, parece que la afinidad de la interacción depende de otras proteínas que podrían actuar como “mandos de volumen celular o sintonizadores”, publicado por el grupo de Víctor Muñoz (Science, 13 de diciembre de 2002). Todo esto abunda en la idea de la primacía de la información conformacional en la relación entre genotipo y fenotipo.

No es ya que muchas proteínas (“expresión del genotipo”) tengan más de una conformación y más de un estado funcional, pasando de forma discreta (encendido y apagado) de uno a otro bajo la influencia ambiental; sino que ahora nos encontramos frente a toda una serie de posibilidades intermedias. Cada una de estas variantes somáticas fenotípicas no responde a un alelo distinto, son variantes estructurales y funcionales de la misma secuencia de aminoácidos frente a variaciones ambientales (pH, temperatura, concentración de metabolitos, interacciones entre proteínas, etc.).

Así, en las interacciones entre proteínas (“máquinas proteicas”) la conformación y el estado funcional de cada proteína debe repercutir en la conformación y estado funcional de todas las demás, según sea su posición y papel en el conjunto de máquinas.

Esta explosión de variabilidad fenotípica emana de la plasticidad conformacional y funcional implícita en las interacciones entre las proteínas y su ambiente, en una suerte de ecología molecular.

La información biológica

Información genética e información estructural

En la penúltima entrada concluíamos con la idea de que la genética debería rendirse a la evidencia de que los organismos vivos tienen muchos menos genes que mensajes biológicos –y no sólo por la amplificación informativa de algunos mecanismos sobre el ARN mensajero, como el corte y empalme alternativo y la edición de ARN, entre otros- sino que, además, estos mensajes tienen otra naturaleza que la mera relación secuencial entre ADN y proteínas.

En este sentido, en su tratado de Genética (2008), Griffiths, Wessler, Lewontin y Carroll, al tratar de los genes, el ambiente y el organismo, plantean tres modelos de herencia y de desarrollo del organismo:

·      “Modelo I. Determinación genética. La posibilidad de gran parte de la genética experimental depende del hecho de que muchas diferencias fenotípicas entre individuos mutantes y de tipo salvaje que resultan de diferencias alélicas son insensibles a las condiciones ambientales. Por ejemplo en la anemia falciforme. Es el modelo inicial de la Genética”.

·      “Modelo II. Determinación ambiental. En este modelo los genes inciden en el sistema para darle ciertas señales generales para el desarrollo, pero es el medio ambiente el que determina el curso real de la acción. Por ejemplo, dos gemelos monocigóticos educados en dos países muy distintos, China y Hungría, adquirirán costumbres, idioma y valores culturales muy distintos”.

·      “Modelo III. Interacción genotipo-ambiente. Para un organismo es importante no sólo qué ambientes encuentra, sino en qué orden se los encuentra. Una mosca de la fruta (D. Melanogaster) se desarrolla normalmente a 25º C. Si la temperatura se eleva hasta 37º C durante un breve periodo de tiempo en la etapa inicial de su desarrollo de pupa, algunas de las moscas adultas carecen de parte del patrón normal de venas de sus alas. Sin embargo, si este choque térmico se administra sólo 24 horas después, la mosca desarrolla el patrón normal de las venas. En un sentido biológico, los individuos sólo heredan las estructuras moleculares del cigoto a partir de las cuales se desarrollan. Los individuos heredan sus genes, no los resultados finales de su desarrollo histórico particular”.

“Así, esperamos variaciones aleatorias en rasgos fenotípicos tales como el número de células del ojo, el número de cabellos, la forma exacta de pequeños caracteres o las conexiones de las neuronas en un sistema nervioso central muy complejo, aún cuando el genotipo y el ambiente estén alejados de forma precisa. Los acontecimientos aleatorios durante el desarrollo conducen a una variación en el fenotipo que se denomina ruido del desarrollo (contingencia)”.

Para el paradigma proteocéntrico, más que interacciones entre genotipo y medio ambiente se dan interacciones entre proteínas y medio ambiente. Así, cada “mensaje”, digamos mejor este tipo de información biológica, es el resultado de las interacciones proteína-proteína (rutas de interacciones conformacionales y máquinas proteicas) y proteína-ligando (incluidos el ADN y el ARN como ligandos) en forma de ecología molecular.

También decíamos que, desde una perspectiva de niveles de integración, conviene distinguir tres niveles de desarrollo y tres niveles de fenotipo: proteico (tanto secuencial como conformacional), celular y pluricelular.

En estos niveles, según sean más determinados genéticamente o más abiertos a alternativas celulares más complejas, deben actuar proteínas con menor o mayor plasticidad conformacional: tipo llave-cerradura, ajuste inducido, proteínas alostéricas, chaperones, priones).

En este sentido, la información genética secuencial atendería a las conformaciones de los módulos proteicos, seleccionados básicamente en una primera etapa evolutiva y, así, presentes en todos los seres vivos. Por otra parte, la denominada epigenética respondería a la información y herencia relativa a la evolución singular de los seres vivos de los niveles celular y pluricelular, que comprende los cambios heredables de la expresión génica o del fenotipo sin que se produzcan cambios en las secuencias de ADN. La epigenética es claramente información estructural, mientras que la genética lo es indirectamente, ya que los genes serían los depositarios secuenciales de la información estructural de las proteínas.

Bajo la denominación epigenética se incluyen dos significados distintos:

·      Epigenética, sensu estricto, sobre el genoma, como información almacenada en las proteínas y metabolitos que se unen al ADN en un proceso selectivo de la utilización de su información genética.

·      “Epigenética”, sensu lato, como información sobre procesos celulares, que constituiría una suerte de herencia estructural y fisiológica, como ya hemos visto en algunos procesos inmunológicos, o como, por ejemplo, se cita en la pg. 667 del Molecular Biology of the Cell (Alberts, 2002): “Un nuevo RE no puede ser hecho sin otro preexistente. La información requerida para construir un orgánulo de membrana no reside exclusivamente en el ADN que especifica las proteínas del orgánulo. También se requiere información epigenética en forma de alguna proteína que preexista en el orgánulo. Tal información es esencial para la propagación de la organización compartimental celular”.

Realmente, esto es pura información estructural y supondría admitir cierta herencia de caracteres adquiridos somáticos, al menos a nivel celular. En cualquier caso, como ya hemos visto, hay que admitir una especie de herencia medioambiental que marca una coherencia de información epigenética y de la consiguiente herencia epigenética.

A mi juicio, la epigenética debe desentrañar qué genes se expresan en cada momento (el denominado patrón epigenético) controlados por proteínas que los marcan de diferentes maneras según las circunstancias medioambientales.

En los organismos que sobreviven hasta dejar descendencia, ésta hereda las características secuenciales, conformacionales y posicionales de las proteínas, y también las características epigenéticas de otras estructuras celulares de sus progenitores.

Además de la coherencia interna de cada uno de los niveles biológicos, y de su información intrínseca, hay que prestar atención a la coherencia entre cada nivel y su medio ambiente; determinantes ambas coherencias, interna y externa, de la evolución particular de cada organismo.

Es decir, en general, las interacciones entre cada nivel de ser vivo y su medio ambiente van tejiendo una red de relaciones causales y contingentes, auténtica información estructural epigenética, cuya coherencia histórica constituye el polo externo de la herencia biológica sobre la que opera la selección natural.

Desde esta perspectiva, parece claro que la selección natural actúa sobre organismos distinguibles por un conjunto de caracteres fenotípicos, basados en interacciones proteicas, que tienen un substrato heredable, tanto secuencial (genético) como estructural (epigenético).

Esta información biológica estructural heredable, fundamentada en las proteínas, ha debido propagarse de forma continua desde el origen de la vida hasta la actualidad, y constituye el núcleo central del paradigma proteocéntrico.