ORIGEN DE LA VIDA Y ORIGEN DE LA CÉLULA EUCARIOTA

ORIGEN DE LA VIDA Y ORIGEN DE LA CÉLULA EUCARIOTA

Introducción a la historia de la vida

“La he estado buscando durante veinte años sin encontrarla, pero no creo que sea una imposibilidad”

Louis Pasteur escribió esto en 1878 refiriéndose a la generación espontánea de vida. En principio, cuesta creer que el mismo Pasteur que asestó un golpe mortal a la idea de generación espontánea, tras los experimentos que la refutaron en 1861, hiciera esta atormentada confesión; aunque en realidad, lo que estaba buscando Pasteur era entender, de forma científica, el origen mismo de la vida.

Es difícil definir científicamente la vida, pero, precisamente,  quizá sea su dificultad la que incite a formulaciones más o menos atrevidas e imprecisas. Así, nos encontramos con un abanico de definiciones que van desde la filosofía a la ciencia pasando por la poesía.

En el terreno de la ciencia, podemos tomar definiciones puramente físicas como la que Erwin Schrödinger nos ofrece en la página 45 de su libro Qué es la vida (1944), donde afirma: “la vida se alimenta de entropía negativa”; es decir, construye estructuras ordenadas, en oposición al aumento de entropía que predice el Segundo Principio de la Termodinámica.

También tenemos muchas definiciones más químicas, como, por ejemplo la del programa de exobiología de la NASA: “La vida es un sistema químico automantenido capaz de evolución darwiniana”.

Igualmente abundan las definiciones más biológicas, menos reduccionistas, que recogen el consenso de especialistas en el tema, como esta de Pier Luigi Luisi: “La forma de vida mínima es un sistema circunscrito por un compartimento semipermeable de su propia fabricación, que se automantiene produciendo sus propios elementos constitutivos por la transformación de la energía y de los nutrientes exteriores, gracias a sus propios mecanismos de producción”.

Estas definiciones de vida, de más a menos reduccionistas, son meras abstracciones de las propiedades de los seres que denominamos vivos, definidos por sus funciones singulares: las funciones que, por ello, clásicamente, denominamos vitales: nutrición, relación y reproducción; como, de hecho, aparecen implicitamente en la última definición.

Así pues, la vida es una cualidad inherente o atributo de los sistemas materiales que denominamos seres vivos; y, por lo tanto, debemos plantearnos qué nivel de complejidad material merece el atributo de vivo, es decir, a partir de qué nivel de organización de la materia se cumplen las funciones que denominamos vitales.

Para entender la naturaleza de los seres vivos, y sus funciones características, es muy importante conocer su proceso de origen y su evolución. Necesitamos, pues, una perspectiva histórica –en su doble vertiente de historia de la ciencia y de historia natural, que la primera pretende desentrañar- para abordar algunas de las principales teorías acerca del origen de la vida y su evolución.

La controversia acerca de la idea de generación espontánea de vida

El origen de la idea

Aunque incluso las culturas más primitivas y menos desarrolladas presentan diversas explicaciones acerca de la existencia, la propia y la del resto de la naturaleza que les rodea, es en la Grecia clásica donde se plantea, por primera vez, la cuestión del origen y desarrollo de la vida.

Así, por ejemplo, Anaximandro planteaba que los seres vivos procedían de un “lodo primordial”.

Por su parte, Aristóteles consideraba la existencia de la “psyque” o “principio vital” que se manifestaba de modos diversos en plantas, animales inferiores, superiores y en el hombre. Además planteaba concepciones muy modernas, como la identidad entre materia viva y materia inerte, no reconociendo un límite muy claro entre lo vivo y lo no vivo. Admite, por tanto, la posibilidad de generación espontánea de vida, esto es, que la materia denominada inerte, no organizada e incapaz de cambio, pueda adquirir una psique o principio vital -más o menos superior- que le proporcione naturaleza de ser vivo, esto es, capacidad de cambio.

En Roma predomina una cultura técnica de concepción materialista.

Podemos destacar a Lucrecio, contrario a las ideas aristotélicas, que afirma: “Nunca nada ha nacido de la nada”.

En el medievo se redescubre a Aristóteles, fundamentalmente de la mano de la ciencia islámica, representada, entre otros, por Avicena y Averroes. En el siglo XIII concluye el proceso de transmisión del pensamiento aristotélico a Europa por medio de la síntesis escolástica –de la mano de Tomás de Aquino y Alberto Magno- donde se suman las concepciones filosóficas y las teológicas de las universidades europeas, bajo el patrocinio y dirección de las autoridades eclesiásticas. Conviene subrayar que dichas ideas condicionan las de la ciencia europea durante varios siglos.

El largo proceso de refutación de la generación espontánea

Las ciencias naturales del renacimiento no consiguen liberarse de la versión escolástica de las ideas aristotélicas. Así, en esta época era generalmente admitida la idea de que los diversos organismos, tanto vegetales como animales, se producían de modo natural y normal “de nuevo”, es decir, de materia inanimada, mediante generación espontánea.

En el siglo XVII, Francesco Redi, empleando el método experimental, logró demostrar fehacientemente que la carne putrefacta no “criaba gusanos por si misma”, sino que  aquellos procedían de los huevos previamente depositados por una mosca. Estos experimentos supusieron un fuerte revés para la teoría de la generación espontánea, fundamentalmente para los organismos superiores. Pero el inicio de la microscopía, con Leeuwenhoek, y su desarrollo posterior abrió el campo de la observación de los microorganismos y la posibilidad de que, estos si, pudiesen surgir por generación espontánea.

En el siglo XVIII, Lázaro Spallanzani calentó agua hasta ebullición y, posteriormente, la dejó enfriar evitando su contaminación. Demostró así que estos microorganismos proceden de huevos y esporas. Los partidarios de la generación espontánea objetaron que la fuerza vital no podía entrar con el aire en un recipiente tapado. Con esta argumentación la idea de generación espontánea duró otros cien años. 

A mediados del siglo XIX (1861), Louis Pasteur ideó unos experimentos para demostrar que los microorganismos sólo aparecían como contaminantes del aire y no espontáneamente. Utilizó unos frascos en cuello de cisne -que permitían la entrada de oxígeno, que se consideraba necesario para la vida- pero que -con sus cuellos largos y curvos- atrapaban las bacterias, las esporas de los hongos, y otros microorganismos, evitando que el contenido de los frascos se contaminase. Demostró, así, que si hervía el líquido del frasco -para matar los microorganismos ya presentes- y se dejaba intacto el cuello del frasco, no aparecería ningún microorganismo. Alguno de sus frascos, estériles todavía, siguen exhibiéndose en el Instituto Pasteur. Sólo si se rompía el cuello del frasco, permitiendo la entrada de gérmenes contaminantes, aparecían microorganismos. Pasteur proclamó: “La vida es un germen y un germen es vida”.

Además de refutar la idea de la generación espontánea, estudios posteriores de Pasteur contribuyeron, junto los de Koch, al alumbramiento de la teoría microbiana de las enfermedades infecciosas. Estos grandes eventos supusieron el nacimiento de la Microbiología como ciencia experimental.

Generación espontánea y origen de la vida

En una visión retrospectiva, lo que Pasteur realmente demostró fue que no se daba la generación espontánea de vida en las condiciones especiales que se le asignaban, no que no pudiera haber ocurrido alguna vez en otras condiciones. Pero la irrebatible refutación de Pasteur, de la escurridiza idea de 

generación espontánea, alejó la posibilidad de un abordaje científico del origen de la vida desde lo inorgánico, en un escenario distinto: un planeta Tierra poco después de su formación, junto al sistema solar. Pero entre los pocos científicos que se plantearon este problema a finales del XIX nos encontramos con Darwin y, curiosamente, con Pasteur.

Hacia 1837, Darwin estaba totalmente convencido de la evolución de las especies a partir de un origen común, donde afirma, entre otras cosas, que la historia evolutiva de los seres vivos podría remontarse hasta un origen único de la vida. Tras la publicación en 1859 de su obra más señera: El origen de las especies por selección natural, Darwin era frecuentemente requerido a que explicase cómo se había originado la vida. En 1863, en una carta a Joseph Hooker, escribía: “Por el momento es una pura idiotez pensar en el origen de la vida; lo mismo podríamos ponernos a pensar en el origen de la materia”. Pero en 1871 escribió de nuevo a Hooker: “Se dice con frecuencia que en la actualidad se dan todas las condiciones que hayan podido existir en otros tiempos para la generación de organismos vivos. Pero si….pudiéramos imaginar que en un pequeño estanque cálido, con toda clase de sales amoniacales y fosfóricas, calor, electricidad, etc., se formara químicamente un compuesto proteínico, capaz de experimentar cambios aún más complejos…..” Es evidente que Darwin reconocía que podían darse circunstancias en las que la vida pudiera surgir espontáneamente a partir de materiales inorgánicos.

Unos pocos años después (1878) Pasteur se planteaba también el problema del origen de la vida: “La he estado buscando [la generación espontánea] durante veinte años sin encontrarla, pero no creo que sea una imposibilidad”.

Parece probable que ambos, Darwin y Pasteur, estuviesen influidos por la opinión del evolucionista alemán Ernst Haeckel que, ya en 1868, afirmaba que los primeros seres vivos pudieron aparecer, en la Tierra primitiva, por agrupación espontánea de sustancias químicas. Posteriormente, la selección natural nos llevaría hasta las formas de vida actuales. Así pues, Haeckel proponía ya, de forma pionera, una evolución química prebiótica y otra biótica darwiniana.

El vitalismo perdura tras la refutación de la generación espontánea

Hemos visto como la idea de generación espontánea de vida ha ido siempre acompañada de un “principio” o “fuerza vital” que transformase la materia inanimada en materia viva. Para los vitalistas ninguna parte aislada de un organismo estaba viva; por el contrario, las propiedades de la materia viva eran de alguna manera compartidas por todo el conjunto del organismo. El fin de la generación espontánea y el establecimiento de la teoría celular –que situaba a la célula como unidad elemental de vida- acabaron definitivamente con esta versión del vitalismo, pero no del todo con él. Antes de continuar, conviene aquí recordar que el vitalista Aristóteles mantenía, sin embargo, una concepción muy avanzada sobre la identidad entre materia viva y materia inerte.

En este estado de cosas y de forma paradójica, Schwann y Pasteur, fundamentalmente, se convierten en abanderados de una nueva formulación vitalista, en la que sostienen que las actividades químicas que realizan los tejidos vivos no se pueden realizar en condiciones experimentales de laboratorio y establecen, así, dos categorías de reacciones: las “químicas” y las “vitales”.

Frente a los nuevos vitalistas se alzaban los reduccionistas, así llamados porque creían que los complejos procesos de los sistemas biológicos podrían reducirse a otros más simples. El primer éxito de los reduccionistas vino de la mano del químico alemán Fiedrich Wöhler, cuando convirtió una molécula inorgánica, el cianato de amonio, en una orgánica, la urea.

No obstante, las afirmaciones de los vitalistas se fortalecieron porque, a medida que los conocimientos químicos mejoraban, se hallaron en los tejidos vivos muchos compuestos nuevos que jamás se habían visto en el mundo de lo no vivo o inorgánico. A finales de la década de 1880 el principal vitalista era Louis Pasteur, quien sostenía que los maravillosos cambios que tienen lugar al transformar el jugo de las frutas en vino eran “vitales” y sólo podían realizarlos las células vivas, es decir, las células de levadura.

En 1898, los químicos alemanes Eduard y Hans Büchner demostraron que una sustancia extraída de las células de levadura podía producir fermentación fuera de la célula viva. A esta sustancia se la denominó “enzima” (de la palabra griega zyme, que significa “levadura” o “fermento”. Se demostró que una reacción “vital” era química, cesando así la polémica con los vitalistas, y sentando las bases de la Bioquímica como ciencia.

No obstante la victoria de los reduccionistas sobre el vitalismo, las escuelas francesa (que enarbolaba la bandera de la célula como unidad vital) y alemana (más reduccionista y que veía a las proteínas como protagonista de las reacciones químicas en los seres vivos) mantuvieron el enfrentamiento en diversos frentes.

Uno de ellos fue en la naciente Inmunología, donde la escuela francesa defendió la inmunidad celular, de la mano de Elie Metchnikoff (1845-1916), científico de origen ruso afincado en Francia. Metchnikoff descubrió el macrófago, una célula capaz de fagocitar muchos tipos de microorganismos.

Por su parte, la escuela alemana desarrolló la Inmunoquímica y defendió la inmunidad denominada humoral, por centrarse en los anticuerpos y otras proteínas presentes en los líquidos o humores del organismo. Su principal representante es Paul Ehrlich (1854-1915).

A pesar de que el progreso de la biología ha superado e integrado conceptualmente estas diferencias, todavía se mantienen las denominaciones: química inorgánica y orgánica, e inmunidad celular y humoral.

El abordaje científico del problema del origen de la vida

Por todo lo dicho hasta ahora, si bien la biología comenzó su desarrollo, como ciencia experimental, dentro del marco teórico proporcionado por la teoría de la evolución -en combinación con la teoría celular- los primeros resultados de dicho desarrollo fueron dos grandes ramas, relativamente independientes: 1) el aislamiento y caracterización química de las sustancias celulares, la Bioquímica, y 2) el estudio de la herencia de los caracteres de animales y plantas, la Genética.

Este desarrollo de la biología, alrededor de 1900, fue preparando el abordaje científico del problema del origen de la vida, una vez superados tanto el planteamiento vitalista original de la idea de generación espontánea como el neovitalismo de Pasteur, que circunscribía las reacciones químicas vitales al nivel celular.

Así pues, por una parte, hacía falta un abordaje inicialmente reduccionista del problema, para imaginar y reconstruir el posible camino recorrido desde el nivel molecular al celular o, dicho de otra forma, desde el mundo de lo inorgánico al organismo vivo.

Por otra parte, como ya sabemos, la unidad de vida, esto es, el nivel más elemental de ser vivo que realiza las funciones vitales esenciales, es la célula. Así pues, el planteamiento no reduccionista- del problema también requiere definir qué sistemas integrados en el organismo celular, esto es, qué partes estructural y funcionalmente definidas dentro del todo celular, son imprescindibles para considerar que estamos ante una unidad de vida.

Evolución precelular. Primeras hipótesis abiogénicas

Una vez que la bioquímica ha caracterizado  los principales tipos de biomoléculas (glúcidos, lípidos, proteínas y ácidos nucleicos) y sus monómeros constituyentes, uno de los primeros problemas a abordar es el de cómo se pudieron formar estas biomoléculas a partir del escenario geológico inorgánico de la Tierra primitiva. Después de la formación de monómeros orgánicos y, en su caso, de los biopolímeros correspondientes, hay que reconstruir el camino de coevolución que les condujo a la formación de los sistemas celulares esenciales, primero, y de la célula primitiva después.

En 1924, el bioquímico soviético Alexander Ivanovitch Oparin –reconocido como el pionero en la consideración del origen no biológico (abiogénico) de la vida- escribió la primera versión de su conocido libro: El origen de la vida. En 1929, J.B.S. Haldane publicó un artículo también titulado El origen de la vida, donde proponía un modelo similar al de Oparin. La hipótesis central del modelo Oparin-Haldane suponía que las condiciones fisicoquímicas ambientales, en los inicios de la Tierra dentro del Sistema Solar, eran muy diferentes de las condiciones actuales. Planteaban que la atmósfera primitiva de la Tierra era reductora (y no oxidante como la actual) y que estaría formada por hidrógeno, metano, amoniaco, dióxido de carbono y vapor de agua. Los rayos ultravioleta del Sol constituían la fuente energética primordial suficiente para hacer reaccionar estas moléculas sencillas originando compuestos orgánicos, que se acumularían en el seno de mares someros, formando la denominada sopa primitiva. Posteriormente, algunos de estos compuestos se recombinarían para originar polímeros más complejos, entre los cuales se seleccionarían las biomoléculas conocidas: polisacáridos, proteínas, ácidos nucleicos y lípidos, como los fosfolípidos, entre otras biomoléculas.

Polimerización y formación de protobiontes

Las reacciones de polimerización se verían beneficiadas por procesos que permitieran la concentración de moléculas orgánicas en la sopa prebiótica, y, por tanto, favorecieran las interacciones entre moléculas. Entre otros citaremos dos:

·      La evaporación del agua en las orillas de océanos y lagos.

·      La acción de ciertos compuestos arcillosos –del tipo de la montmorillonita- que pueden servir de catalizadores de la polimerización, pues en su estructura aparecen capas de silicatos amontonadas, entre las que se disponen capas de agua, que permiten el acceso de moléculas orgánicas procedentes de la sopa primitiva.

Las capas de silicatos ofrecen una enorme superficie de adsorción donde se concentran las moléculas orgánicas, y presentan además cargas eléctricas, positivas y negativas, que pudieran actuar como centros catalíticos de las primeras reacciones de polimerización. Se dispondría, así, de una suerte de catálisis mineral previa a la enzimática.

Por otra parte, las arcillas crecen por yuxtaposición, disponiendo sus nuevas capas según el molde de las anteriores. Se daría, por tanto, una especie de “herencia mineral” previa a la biológica.

Estos polímeros disueltos en la “sopa primitiva” se concentraron en el interior de pequeñas gotas que posteriormente darían lugar a los protobiontes o progenotes, ancestros de los primeros seres vivos, y dotados de una química e identidad propias.

Así pues, en la sopa primitiva, a partir de la unión de aminoácidos se formaron proteínas, y de la unión de nucleótidos se formaron ácidos nucleícos: ARN y ADN. Estas tres biomoléculas son fundamentales para los seres vivos, ya que son portadoras de información biológica: además de la información estructural intrínseca a sus conformaciones -que determina sus interacciones con otras moléculas- poseen información secuencial intrínseca al orden o secuencia de sus monómeros constituyentes –que condiciona su estructura espacial.   

En este punto del abordaje biológico del origen de la vida y su evolución, ya es un clásico que se plantee la versión moderna de la clásica paradoja del huevo y la gallina: ¿quiénes fueron primero? ¿Las proteínas o los ácidos nucleicos?

¿Mundo de proteínas o mundo de ARN?

Los ácidos nucleicos son portadores de la información genética: llevan en las secuencias de nucleótidos de sus genes la información para, mediante el código genético, la síntesis de cadenas polipeptídicas que  exhiban el orden correspondiente en sus secuencias de aminoácidos. Pero, por otra parte, las proteínas son necesarias para ejecutar todas las funciones de los seres vivos, entre otras el manejo absoluto de los ácidos nucleicos: replicación del ADN, su transcripción a todos los tipos de ARN y su traducción a polipéptidos; formación de los distintos estados de empaquetamiento de la cromatina hasta llegar a cromosomas, entre otras muchas acciones.

En un resumen histórico, necesariamente simplista, podemos decir que, en sus inicios, el abordaje científico del problema del origen abiótico de la vida consideraba a las proteínas como la biomolécula esencial. Por una parte, estaban los que no podían plantearse está disyuntiva, como Darwin, en su carta a Hooker –que no sólo no conocía los trabajos de Mendel sino que tampoco podía asociar el ADN, recién descubierto en 1869 por Miescher, con la herencia- e, igualmente, estaba Pasteur.

Por otra parte, los científicos que, o bien iniciaron sus trabajos poco antes del inicio de la polémica, o bien ya en plena polémica. Entre estos podemos destacar, como partidarios de las proteínas, al, ya citado, A. I. Oparin y su modelo de los coacervados (1924); a S. Miller, que realizó un ensayo (1953) de la teoría de Oparin, en el laboratorio de H. C. Urey; y a S. Fox, con su modelo de proteinoides termales formadores de microsferas, desarrollado desde la década de 1960 hasta la de 1980.

Oparin observó la tendencia de las soluciones acuosas de polímeros a agruparse espontáneamente originando pequeñas gotitas a las que denominó coacervados. Oparin construía estos sistemas artificiales mediante la incorporación de enzimas en el interior de las gotitas. Cuando la gotita alcanzaba un tamaño crítico se producía su división en dos, que a su vez continuaban creciendo siempre que dispusieran de enzima en su interior. El problema es que tanto el metabolismo en el interior de las gotitas, como su crecimiento y multiplicación, dependían de la presencia de una enzima de procedencia celular.

Sidney Fox intentó corregir este problema creando un tipo de coacervado con actividad catalítica inherente a su propia estructura y proceso de formación, y, por lo tanto más cercano a lo que pudieron ser los protobiontes primitivos.

Partiendo de mezclas de aminoácidos, las desecaba y calentaba a 130º C, observando la formación de polipéptidos a los que denominó proteinoides termales, por ser unas condiciones similares a las de volcanes próximos al mar. También observó que cuando se calienta una solución de proteinoides a temperaturas entre 130ºC y 180ºC, éstos se agrupan para formar pequeñas microesferas -rodeadas de una membrana parecida a la doble capa lipídica- que, con una actividad enzimática poco específica, crecen y se dividen por procesos de bipartición y gemación.

No obstante, tanto las microesferas de Fox como los coacervados de Oparin carecen de mecanismos de herencia genética de la información biológica conquistada; aunque tienen a su favor la mucho mayor facilidad de formación y conservación de los monómeros de las proteínas que los de los ácidos nucleicos. Esto se comprueba, tanto en los experimentos de laboratorio como en el análisis molecular de meteoritos.

Por su parte, los partidarios de los ácidos nucleicos están en el origen mismo de la polémica, que ya viene del planteamiento de cuál es la naturaleza química del material hereditario, que concluye en 1953 con la determinación de la estructura tridimensional de la molécula del ADN. Aunque en un principio los investigadores centraban el problema en el ADN, desde los años 1960 y, sobre todo, a principios de la década de 1980, con el descubrimiento de cierta actividad autocatalítica en el ARN, esta molécula pasó a ocupar el papel central en el origen de la vida. S. Altman y T. Cech demostraron que el ARN es capaz de catalizar una serie de reacciones, incluida la polimerización de nucleótidos. Por lo tanto, el ARN era capaz de servir como molde para catalizar su propia replicación.  

En 1986, W. Gilbert propone que el ARN constituyó el primer sistema genético en un “mundo de ARN” previo al ADN: todas las funciones celulares esenciales habrían sido realizadas por el ARN.

Además, el análisis cristalográfico del ribosoma, realizado por el equipo de Thomas Steiz, muestra que el sitio de unión de los aminoácidos (centro peptidil-transferasa) esta formado íntegramente por ARN. No obstante, la participación de moléculas nucleotídicas en las reacciones enzimáticas no es nueva, ya que muchas coenzimas tienen esta naturaleza.

Este modelo ha pasado a ser, con algunas modificaciones, el preferido por buena parte de los investigadores actuales.

Una visión proteocéntrica del origen de la vida y la evolución

La persistente y, en ocasiones, agria polémica entre los partidarios de las proteínas y los partidarios del ARN conllevaba asociada la cuestión de ¿cuál de los sistemas integrantes del organismo celular era el prioritario en el origen de la vida? ¿El metabolismo, asociado fundamentalmente a los partidarios de las proteínas, o la replicación, preferentemente asociada a los partidarios del ARN?

Volviendo al final del vitalismo, los hermanos Büchner -y en general la escuela de bioquímica alemana- descubren realmente, en la actividad de las proteínas, un nivel subcelular de agente biológico que gobierna el ambiente molecular. Conviene recordar que la teoría celular nos marca el nivel de exigencia mínimo para definir un ser vivo, pero puede haber agentes biológicos subcelulares -como, por ejemplo, virus, viroides y priones- relacionados preferentemente con alguno de los sistemas celulares. Por analogía con el organismo animal, los sistemas mínimos que integran el organismo celular responden a la realización de las funciones vitales: nutrición, relación y reproducción. Actualmente hay consenso en considerar como necesarios para realizar las funciones vitales esenciales de la vida un mínimo de tres sistemas celulares: compartimento, metabolismo y replicación.

Llamamos nutrición a un intercambio de materia y energía con el entorno, lo que implica un límite entre el ser vivo y el ambiente que lo rodea -esto es algún tipo de compartimentación con permeabilidad selectiva como las membranas celulares de lípidos y proteínas- y, además, la transformación enzimática de moléculas en rutas metabólicas para reponer las estructuras celulares y obtener energía, esto es un metabolismo.

Por relación entendemos la toma de noticia de todo lo significativo que ocurre en el entorno celular. La célula recibe información del exterior, mediante receptores proteicos específicos situados en su membrana, y, tras procesarla, realiza la respuesta fisiológica adecuada.  El procesamiento de la información lleva asociado la transducción de la señal inicial -mediante algún tipo de cascada de modificaciones químicas y cambios conformacionales proteicos- desde el receptor de membrana inicial hasta el núcleo, desde donde se dirige la respuesta.

Por reproducción entendemos, en su acepción más sencilla, la formación de copias del ser vivo que hereden las principales ventajas evolutivas conquistadas, lo que implica la copia o replicación de las biomoléculas portadoras de información biológica: los ácidos nucleicos y las proteínas.

Aquí vemos que tanto en las tres funciones vitales, como en los tres sistemas asociados a ellas, desempeñan un papel fundamental las proteínas.

Para aproximarse al problema de cuál pudo ser la secuencia concreta en la evolución integrada de estos tres sistemas tenemos, por una parte, que trasladarnos al ambiente inorgánico desde el que evolucionaron las biomoléculas informativas en cuestión; y, por otra, liberarnos del prejuicio de asociar exclusivamente a las proteínas con un metabolismo primigenio, y al ARN con una replicación temprana.

Como vimos anteriormente, las arcillas pudieron anticipar, en su estructura en capas yuxtapuestas, una suerte de remedo mineral de los tres sistemas elementales de los seres vivos: compartimento, catálisis y replicación.

Así pues, en algo más de mil millones de años, pasaríamos de las capas de arcilla a las membranas del protobionte, que albergaría y desarrollaría el paso del metabolismo mineral al enzimático; así como el de la replicación mineral a la orgánica.

Sí el descubrimiento de las propiedades catalíticas del ARN rompió la limitación de asociación exclusiva de esta molécula con la replicación, y abrió las puertas al modelo de un “mundo de ARN”; el descubrimiento de que determinadas proteínas pueden transmitir información estructural y autorreplicarse -induciendo el correspondiente cambio conformacional en otras formas proteicas con idéntica o muy semejante secuencia- podría reforzar el papel de las proteínas como agentes en la replicación de la información biológica.

El descubrimiento de los priones como agente infeccioso en determinadas enfermedades neurodegenerativas de mamíferos -donde una proteína, el prión, se comporta como un virus- así como determinados procesos de herencia no mendeliana -donde el prión se comporta aparentemente como un gen- anima a pensar en las proteínas como sujeto principal tanto en el origen de la vida desde lo inorgánico, como en la evolución molecular que subyace a la evolución de los niveles celular y pluricelular.

Es muy probable que en el seno de arcillas, y en condiciones adecuadas, se produjera la coevolución de un determinado desarrollo del “mundo de ARN” junto a un determinado desarrollo de un “mundo de proteínas”; pero, también es muy probable que, en algún momento de esta coevolución, las proteínas –como las biomoléculas acreditadas que son en el mejor gobierno del ambiente molecular- seleccionasen y manejasen el ARN (y sus conquistas evolutivas) como instrumento informativo que garantizase la fidelidad de su propia replicación y propiciara su evolución. El desarrollo teórico de esta posibilidad nos lleva a un paradigma proteocéntrico del origen y evolución de los seres vivos basado en la información biológica estructural, previa a la información genética secuencial.   

Antes de continuar con este enfoque, conviene recordar que el análisis de los genomas investigados, especialmente el del genoma humano, nos revela, entre otras cosas, que el tamaño del genoma de un organismo no está directamente relacionado con su complejidad biológica. Así, mientras que, sorprendentemente, en humanos se han detectado entre 20.000 y 25.000 genes, la planta Arabidopsis tiene 25.706, el nematodo C. elegans 18.266, la mosca Drosophila 13.338 y la levadura Saccharomyces aproximadamente 6.000. Además, el genoma humano se asemeja un 98% al del chimpancé y un 60% a la mosca Drosophila melanogaster.

Para el genocentrismo, los genes tienen el carácter substantivo de “mensaje fenotípico”, cuando realmente sólo son portadores de una información secuencial para construir un polipéptido.

Pero lo más desconcertante, desde un punto de vista genómico, es que hay más proteínas que genes. Esto es, más mensajes que genes: no sólo más ARN mensajero (ARNm) que genes de ADN, sino también más mensajes fenotípicos que ARNm. Y aumenta mucho más el número de mensajes si tenemos en cuenta el aumento de información causal y casual (contingente) contenida en las rutas o circuitos funcionales de cambios conformacionales de algunas proteínas. Es decir, en el paradigma proteocéntrico estos “mensajes” son el resultado de las interacciones proteína-proteína (rutas de interacciones conformacionales y máquinas proteicas) y proteína-ligando (incluidos como tales el ADN y el ARN) en una suerte de ecología molecular.

Así, el concepto de información biológica estructural, implícito en el paradigma proteocéntrico, incluye otros dos conceptos:

·      Información conformacional de las proteínas.

·      Información de la situación espaciotemporal de los elementos o partes de las estructuras biológicas.

La información conformacional de las proteínas reside en la disposición singular de los átomos de sus aminoácidos en su estructura tridimensional. Esta información conformacional determina directamente la función de las proteínas, ya que les permite realizar acciones moleculares específicas frente a sus ligandos, mediadas por interacciones débiles.

Las proteínas son estructuras muy plásticas: muchos de los enlaces covalentes presentes en una cadena polipeptídica tienen libertad de giro, lo que confiere una gran dinámica conformacional al esqueleto peptídico. Cualquier proteína puede potencialmente adoptar un gran número de formas diferentes o conformaciones, dependiendo, entre otras cosas, del ambiente molecular y de su dinámica funcional.

La función biológica de una proteína depende de los grupos funcionales, expuestos en su superficie, agrupados en los centros de unión a los ligandos  (cavidades que la proteína forma según sea su particular dinámica de plegamiento y conformación). Así, por ejemplo, las proteínas alostéricas cambian reversiblemente de forma cuando los ligandos se unen a su superficie. Los cambios conformacionales producidos por un ligando pueden condicionar la unión de otro ligando, y así sucesivamente, formando rutas o circuitos funcionales de cambios conformacionales.

Así pues, como ya vimos en entradas anteriores, no es cierto que la información genética contenida en la secuencia de aminoácidos (genuina relación genotipo-fenotipo) determine inexorablemente ni el plegamiento ni la conformación de las proteínas, como bien saben los bioinformáticos que intentan encontrar programas para su predicción a partir de sus secuencias.

La información que reside en la posición espaciotemporal de los elementos o partes de las estructuras biológicas, está fundamentada en el hecho de que las proteínas interaccionan entre si, formando estructuras proteicas complejas (rutas o circuitos funcionales de cambios conformacionales, complejos enzimáticos, máquinas proteicas, entre otras estructuras y orgánulos).

No obstante la importancia que tiene para la evolución biológica la progresiva complejidad y variabilidad que va adquiriendo el objeto genético (los genes como instrumento de las proteínas), la genuina variación fenotípica surge de la interacción entre proteínas y su medio molecular, de la que la variación genética es resultado y punto de partida sucesivo, a la vez.

Información biológica y epigenética

Cuanto más elemental sea el nivel de integración energético-material más deterministas serán sus posibilidades de interacción y los posibles caminos a seguir, esto es se reduce la contingencia. Al llegar a las proteínas, tenemos:

a)   Las formas (conformaciones) básicas de las proteínas.

b)   Las interacciones, condicionadas por las formas, por la información posicional y por la contingencia medioambiental, que aquí se va ampliando.

Este juego va generando nuevas estructuras, es decir, nueva información biológica, en forma de patrones epigenéticos. La epigenética implica el manejo modular de los genes: cuáles se usan y en qué orden.

Así, la epigenética responde a la información y herencia relativa a la evolución singular de los seres vivos de los niveles celular y pluricelular, y comprende los cambios heredables de la expresión génica o del fenotipo sin que se produzcan cambios en las secuencias de ADN. La epigenética es claramente información estructural, mientras que la genética lo es indirectamente, ya que los genes serían los depositarios secuenciales de la información estructural de las proteínas.

Bajo la denominación epigenética se incluyen dos significados distintos:

·      Epigenética, sensu estricto, sobre el genoma, como información almacenada en las proteínas y metabolitos que se unen al ADN en un proceso selectivo de la utilización de su información genética.

·      “Epigenética”, sensu lato, como información sobre procesos celulares, que constituiría una suerte de herencia estructural y fisiológica, como ya hemos visto en algunos procesos inmunológicos, o como, por ejemplo, se cita en la pg. 667 del Molecular Biology of the Cell (Alberts, 2002): “Un nuevo RE no puede ser hecho sin otro preexistente. La información requerida para construir un orgánulo de membrana no reside exclusivamente en el ADN que especifica las proteínas del orgánulo. También se requiere información epigenética en forma de alguna proteína que preexista en el orgánulo. Tal información es esencial para la propagación de la organización compartimental celular”.

En los organismos que sobreviven hasta dejar descendencia, ésta hereda las características secuenciales, conformacionales y posicionales de las proteínas, y también las características epigenéticas de otras estructuras celulares de sus progenitores.

Es decir, en general, las interacciones entre cada nivel de ser vivo y su medio ambiente van tejiendo una red de relaciones causales y contingentes, auténtica información estructural epigenética, cuya coherencia histórica constituye el polo externo de la herencia biológica sobre la que opera la selección natural.

Desde esta perspectiva, parece claro que la selección natural actúa sobre organismos distinguibles por un conjunto de caracteres fenotípicos, basados en interacciones proteicas, que tienen un substrato heredable, tanto secuencial (genético) como estructural (epigenético).

Esta información biológica estructural heredable, fundamentada en las proteínas, ha debido propagarse de forma continua desde el origen de la vida hasta la actualidad, y constituye el núcleo central del paradigma proteocéntrico.

Priones y evolución prebiótica

Los estudios cristalográficos de la estructura de las proteínas sugieren que éstas sólo utilizan un número corto de conformaciones de plegamiento. Este número limitado de estructuras terciarias, o módulos proteicos, se eleva sobre un número mucho menor de estructuras secundarias y supersecundarias. 

Por el contrario, encontramos una gran explosión de diversidad al analizar las secuencias de las proteínas. No obstante, el examen de los patrones de variabilidad de diversas familias proteicas nos muestra fuertes restricciones estructurales a dicha variabilidad.

Es ampliamente admitida la hipótesis de W.F. Doolittle y W. Gilbert de que los segmentos génicos codificadores (exones) se corresponden, básicamente, con las unidades estructurales proteicas (módulos proteicos o dominios) seleccionadas a lo largo de la evolución. De hecho, los genes “fundamentales”, que están presentes en los exones de todas las células, debieron establecerse en las primeras etapas de la evolución celular, y siempre respetando a los módulos estructurales básicos. 

Todos estos datos estructurales nos llevan a pensar que las proteínas pudieron haber evolucionado en dos grandes etapas:

1.   Una primera etapa de evolución prebiótica conformacional donde, a partir de secuencias polipeptídicas formadas al azar, se produce la selección de un número corto de conformaciones (módulos estructurales proteicos), que son las que actualmente encontramos en todas las proteínas.

2.   Una segunda etapa donde la evolución conformacional sigue llevando la batuta pero permitiendo una dimensión de evolución secuencial coherente. En esta etapa, a partir de polipéptidos ya codificados genéticamente –y utilizando los mecanismos de generación de diversidad desplegados en la evolución biológica- se va acumulando una enorme variabilidad en las secuencias de las proteínas, pero siempre condicionada por la continuidad de las conformaciones seleccionadas durante la etapa anterior.

Durante la larga etapa de evolución química prebiótica  la estructura de las proteínas (en esta etapa, proteinoides) debió moldearse y seleccionarse por interacción directa con el medio. A partir del establecimiento del código genético, la producción y la diversidad genética secuencial de las proteínas (no la diversidad estructural de los módulos seleccionados en la etapa prebiótica) se produce por el nuevo camino que, paradójicamente, supone tanto estabilidad y conservación como una fuente de variabilidad:

ADNàARNàPROTEÍNAS

Así pues, parece que en el tránsito de la evolución prebiótica a la evolución biológica, por selección natural, el medio pudo pasar a jugar también un papel selector de las variantes proteicas codificadas genéticamente, aunque siga informando (interaccionando instante a instante) y propiciando los cambios conformacionales que están permitidos en el rango de plasticidad de cada proteína.

Si el descubrimiento de la autocatálisis de las ribozimas supuso la inclusión del ARN en el mundo, hasta entonces exclusivo de las proteínas, de la actividad enzimática; el descubrimiento de los priones ha supuesto el reconocimiento de que algunas proteínas son capaces de almacenar y transmitir información biológica conformacional.

Durante la etapa prebiótica, alguna capacidad para propagar conformaciones proteicas por contacto directo entre proteínas con cierta plasticidad, similar a la que actualmente manifiestan los priones, pudo ser fundamental en el camino desde lo inorgánico hacia el mundo de lo vivo. Desde un punto de vista evolutivo, los proteinoides que adquiriesen esta capacidad -a los que en un artículo (Ogayar & Sánchez-Pérez 1998) denominamos conformones, para subrayar su carácter no patológico- serían estructuras proteicas seleccionadas, esencialmente, por su capacidad para inducir cambios conformacionales en determinados polipéptidos que presentasen secuencias compatibles con el cambio, y cierta especificidad catalítica.

A continuación vamos a ver los principales hechos y conceptos en los que se apoya esta hipótesis.  

                      

 

                                              

           

Aunque la hipótesis de la “proteína sólo” proporciona una, ya herética, explicación a la propagación priónica -por un mecanismo de cambio conformacional o moldeamiento inducido de la proteína celular normal por la proteína patogénica, mediante interacción directa entre ambas- la existencia de distintas cepas priónicas, establecidas por sus diferencias fenotípicas, plantea un nuevo y serio problema a esta hipótesis -ya que, clásicamente, las distintas cepas de un patógeno convencional se relacionan con diferencias en su genoma- a saber: ¿cómo puede una proteína sola, sin el concurso de los ácidos nucleicos, codificar, producir y transmitir variabilidad?

Este problema es similar al que nos planteamos aquí con un origen proteocéntrico de la vida. Para intentar entenderlo vamos a plantear otro problema estrechamente relacionado, el de la barrera de especie en la transmisión priónica: esto es, la mayor o menor dificultad que tienen los priones producidos en una especie, para inducir la enfermedad en animales de otra especie.

La especie del prión viene definida por la secuencia de la PrP^c (forma celular normal de la proteína del prión) del último mamífero por el que el prión ha pasado. Es decir, un prión de vaca (PrP^sc, sc de scrapie) se define específicamente por portar la secuencia de la PrP^c de vaca. Si estos priones infectan a un cordero –los priones de vaca presentan características que les permiten saltar algunas barreras de especie- los nuevos priones (PrP^sc) de cordero portaran la secuencia de la PrP^c de cordero transformada. Varios estudios concluyen que cuanto más se parezcan las secuencias de PrP, la priónica (PrP^sc) y la celular del huésped (PrP^c ), tanto mayor será la probabilidad de trasmisión de la enfermedad.

Por otra parte, se ha visto que otros factores contribuyen también a la barrera de especie: la estirpe o cepa del prión y la especificidad de especie de una proteína. Esta proteína se uniría a la PrP^c  facilitando, así, su conversión en PrP^sc. Esta proteína actuaría como un chaperón molecular, uniéndose a la región COOH terminal de la PrP^c de su misma especie, facilitando así su transformación en PrP^sc. Como veremos más adelante, priones y chaperones actúan conjuntamente en otros procesos biológicos.

Las cepas priónicas se definen como subespecies del agente infeccioso capaces de mantener perfiles fenotípicos específicos: tiempo de incubación de la enfermedad, perfiles de lesión en el sistema nervioso central (CNS), tropismo de los priones por tipos celulares extracerebrales particulares, patrón de rotura proteolítica, patrón de glicosilación, grados de afinidad frente a anticuerpos, etc.

En primer lugar, conviene destacar que, a diferencia de la definición de especie priónica, y la consiguiente de barrera de especie, la variabilidad que manifiestan las cepas de un prión no son atribuibles a diferencias en la secuencia de aminoácidos; ya que, entre otras cosas, pueden propagarse seriadamente en ratones endogámicos, con el mismo genotipo Prnp. En este y otros estudios, se vio que las cepas, caracterizadas por diferencias físico-químicas, presentan también diferencias conformacionales.

Otros estudios apoyan la hipótesis de que cada estirpe o cepa de prión parece identificarse con una determinada conformación de las diferentes que puede adoptar una "especie" de PrP^sc (identificada por su secuencia). Estas conformaciones se pueden propagar induciendo el correspondiente cambio conformacional en PrP^c con secuencias idóneas (esto es, que no presenten diferencias que supongan una "barrera de especie").

Esta barrera, generalmente, será mayor cuanto más alejadas evolutivamente estén las especies, aunque teóricamente podrían existir especies "puente" entre dos que presenten el efecto barrera (Ogayar & Sánchez-Pérez 1998).

Una primera conclusión del fenómeno de la propagación de cepas por especies diferentes, es que la conformación (cepa) se impone a la secuencia (especie). Estos datos, relativos a la propagación del fenotipo molecular que caracteriza las distintas cepas proporcionan un fuerte apoyo a la hipótesis de la proteína sólo, tanto en lo relativo a la transmisión priónica como en la codificación de la variabilidad de cepas en la estructura terciaria de estas proteínas priónicas.

En resumen, las cepas priónicas se caracterizan por sus perfiles fenotípicos específicos. La conformación específica de cepa viene determinada, en parte, por la secuencia de aminoácidos de la PrP, y por una serie de acontecimientos postraduccionales, como son: el patrón de glicosilación celular y las interacciones con la PrP^sc.

Así, los priones-conformones actuarían como selectores y propagadores de formas merced a un código conformacional.

Las conformaciones (cepas) no son subespecies en el sentido filogenético (no han derivado de una especie-secuencia) sino que, como ya dijimos, responden, como ya dijimos, a la evolución de las proteínas  dos etapas distintas: 1) Conformacional. 2) Secuencial.

De esta manera, los conformones actuarían como selectores de los cambios favorables -cambios de especificidad permisivos con las unidades estructurales esenciales o módulos proteicos- favoreciendo su propagación.

Es decir, del conjunto de polipéptidos -formados al azar en la sopa primigenia, y compatibles con la capacidad para propagar sus conformaciones, que manifiestan los conformones- se seleccionarían positivamente aquellos que tuviesen sitios activos más adecuados para realizar actividades metabólicas cada vez más específicas.

No obstante la carencia de herencia genética de los proteinoides, conviene recordar que el número de secuencias polipeptídicas compatibles con una determinada estructura y función es mucho mayor de lo que normalmente se cree, como se observa al comparar secuencias de las mismas proteínas en especies diferentes (con diferencias de hasta el 90%). Así pues, no estamos jugando al bingo, proteinoides con la misma estructura y función podrían exhibir secuencias más o menos diferentes.

A favor de la hipótesis de “un mundo de priones-conformones” está también la mucho mayor resistencia y estabilidad de éstos, en comparación con el ARN, frente a ambientes hostiles, como los que se pudieron encontrar en la Tierra primitiva.

Los priones son muy resistentes al calor, a los ácidos, y a las radiaciones ionizantes y UV. Además, se adhieren extremadamente bien y durante mucho tiempo a las arcillas.

Origen del código genético

En la etapa prebiótica se irían acumulando, y asociando, estas estructuras proteicas más eficaces, formando protobiontes con un metabolismo y una capacidad reproductora elementales.

Paradójicamente, a partir del establecimiento del código genético -después de un mundo de un “mundo de ARN autocatalítico” y un “mundo de proteínas-conformones” coexistiendo y evolucionando independientemente- aparece el nuevo marco de la evolución biológica, en el que las proteínas se sintetizan genéticamente, y los ácidos nucleicos son gobernados por las proteínas como instrumento informativo que garantice la estabilidad de sus conquistas estructurales, y una variabilidad secuencial que propicie su evolución. 

Conviene señalar que en estos dos “mundos” iniciales la información es conformacional: las ribozimas y el ARNt debieron preceder al ARNm, y el primer código genético debió ser conformacional, seleccionado por la actividad aminoacil-ARNt-sintetasa, y no degenerado: una sintetasa específica para cada aminoácido y para el brazo D de los ARNt de ellos (aunque algunos ARNt tengan varios anticodones).

Los codones no son nada sin los anticodones del ARNt; y estos tampoco son nada sin la unión –por información estructural de la sintetasa- entre el aminoácido y el ARNt. Posteriormente, el código secuencial ARN/polipéptidos lo seleccionarían los complejos ARNt-aminoácido, mediante ensayos de interacciones “anticodón-codón”, en cadenas lineales de ARN, y una primitiva actividad de splicing.

                                                                                                     

En cualquier caso, es obvio que, en algún momento de la evolución prebiótica, se debió establecer una coevolución entre estos dos mundos, en la que las proteínas -dada su mayor potencialidad estructural y funcional- comenzaron a utilizar el ARN (y posteriormente, en la evolución biológica, también el ADN) para garantizar la estabilidad de sus conquistas estructurales y una variabilidad secuencial coherente con ellas. Así, a lo largo de la evolución, primero se establecería una información conformacional proteínas-ARN; posteriormente se incorporaría la primera información secuencial proteínas-ARNm, mediada por ARNt y ARNr; y, por último, esta información secuencial se almacenaría en la molécula del ADN.

En esta coevolución prebiótica, las unidades estructurales proteicas -miniestructuras terciarias procedentes de secuencias cortas compatibles con el cambio conformacional- se fueron seleccionando por su capacidad de interaccionar entre ellas, mediante interacciones débiles no covalentes, formando así miniestructuras cuaternarias más o menos complejas. De igual manera interaccionarían con el ARN formando ribonucleoproteínas, y seleccionando estructuras de uno y otro “mundo” fueron elaborando el código genético. Este proceso permitiría la formación de polipéptidos cada vez mas largos y eficaces, formados mediante la acumulación de pequeños cambios secuenciales, compatibles y coherentes con el cambio conformacional. Efectivamente, entre las principales ventajas funcionales del código genético tendríamos la transición de estructuras proteicas discontinuas -formadas por varios péptidos pequeños unidos por interacciones débiles- a un único polipéptido formado –de forma rápida y precisa- por la unión secuencial covalente de los aminoácidos de éstos.

Este proceso se produciría merced a la coselección de dominios proteicos (estructurales y funcionales) junto con determinados fragmentos salteados de las cadenas del ARN ambiental, monocatenario y lineal, compatibles con dichos dominios, que, de esta manera, devendrían en exones. Esta conquista permitiría la posterior construcción de nuevas proteínas por evolución modular: baraje de módulos proteicos mediante mecanismos de corte y empalme de exones. La evolución modular articulada supera la concepción azarosa de  mutación y resultado fenotípico inmediato, pero no es teleológica: sólo se apoya en las conquistas previas.

En este enfoque proteocéntrico -del origen de la vida y de la evolución biológica- los exones y los intrones (y la actividad de splicing) no aparecerían en la evolución celular sino en las etapas previas prebióticas; y, como veremos más adelante, los eucariotas serían los herederos por línea directa de estos procesos. Lo que realmente subyace a esta idea de evolución modular, es la naturaleza estructural de la información biológica: interacciones proteicas que forman estructuras que informan un nuevo abanico de interacciones y estructuras.

Así, se iría produciendo una suerte de evolución en “escalera” donde los sucesivos “peldaños” evolutivos representen etapas integradas de resultados contingentes, sin ninguna direccionalidad ni propósito.

La paradójica universalidad del código genético, más que revelar un único origen celular procariota (parece absurda una única solución en este nivel de complejidad), revela un origen precelular seleccionado por los módulos proteicos.

Para el paradigma genocéntrico -expresado en el “dogma central de la biología molecular”- el problema de cómo se seleccionaron las secuencias informativas, supone manejar cifras astronómicas. Por ejemplo, para formar una proteína de 200 aminoácidos se precisa un ARN de 600 nucleótidos, que se seleccionaría entre 4⁶⁰⁰ cadenas posibles. Para el paradigma proteocéntrico el problema no es menor si concebimos la proteína como una mera secuencia: 20²⁰⁰ posibles cadenas. Pero al enfocarlo desde un punto de vista de información conformacional (conformones), estos seleccionarían conformaciones dentro de un rango menor de secuencias.

A lo largo de la evolución celular, las distintas secuencias específicas –proteínas con la misma estructura y función, pero en especies diferentes, como, por ejemplo, las proteínas de un complejo multiproteico- difieren en sus secuencias (a veces mucho) pero respetando tres reglas generales:

1.   Los cambios de aminoácidos deben ser permisivos con la conservación de los módulos estructurales esenciales, seleccionados en la etapa prebiótica.

2.   Los cambios en las secuencias de las proteínas celulares intraespecíficas deben ser coherentes entre si para garantizar sus interacciones funcionales.

3.   Los cambios deben tener en cuenta también la capacidad de propagación conformacional, siendo respetuosos con las conformaciones responsables de un determinado fenotipo (como vimos con las cepas priónicas) y con la coherencia de la evolución fenotípica.

La exigencia de mantener la coherencia entre los cambios en la secuencia de aminoácidos y las restricciones estructurales y funcionales de las proteínas, propició que, en la evolución celular, se establecieran, bajo el control proteico, mecanismos de variabilidad genética compatibles con estas tres restricciones: mecanismos generales, como la meiosis; o singulares, como la hipermutación somática enzimática en la formación de anticuerpos específicos, entre otros.

Antes de abordar la evolución celular, tan solo apuntar que las interacciones conformacionales, en las etapas prebióticas, en un marco de péptidos pequeños (módulos esenciales que interaccionarían formando complejos puzles proteicos, anteriores a polipéptidos más largos formados genéticamente) podrían estar representadas en la función de reconocimiento antigénico de los linfocitos T, basada en la discriminación entre lo propio y lo ajeno a través de la interacción específica entre el TCR y el complejo proteína MHC-péptido antigénico (ver Ogayar, A. Presentación antigénica y puzzle conformacional. Una hipótesis).

Los priones en la evolución celular

No obstante la enorme ventaja evolutiva que supuso la aparición del código genético (primero sólo conformacional y luego secuencial-conformacional) la primacía evolutiva debió seguir en manos de las proteínas y en la continuidad de su información conformacional, desde el origen de la vida y a lo largo de toda la evolución biológica.

Esta continuidad de información conformacional no sólo sería anterior, sino que iría en sentido contrario, a la continuidad del plasma germinal postulada por August Weissmann –donde no todo es, ni mucho menos, genotipo- y cuya versión molecular moderna es el denominado “dogma central de la biología molecular”.

El “dogma central” se basa, entre otras cosas, en el trabajo de Christian Anfinsen, en el cual la pequeña enzima ribonucleasa se plegaba a partir de la interacción con el ambiente hídrico de la secuencia de aminoácidos de su cadena polipeptídica desplegada. Este experimento -junto con la determinación de la estructura del ADN y del código genético- levantó una ola de euforia que condujo, en la segunda mitad del siglo XX, a intentar descifrar el código secuencial de las proteínas para poder así predecir su estructura espacial. A pesar de los enormes avances tecnológicos, no se ha avanzado gran cosa. Las proteínas pueden adoptar múltiples conformaciones en su interacción con el ambiente molecular: agua, iones y otras moléculas, incluidas otras proteínas. Entre estas conformaciones posibles, la obtenida por difracción de rayos x (siendo enormemente valiosa) no nos ofrece mucha más información que el cadáver de un animal sobre su forma de vida. Dos familias de proteínas funcionalmente relacionadas -los priones y las proteínas de choque térmico (HSPs en sus siglas en inglés)-están especialmente implicadas en la información conformacional, ya que ejercen un papel opuesto sobre otras proteínas: los priones inducen el cambio conformacional, y las HSPs contribuyen a mantener la conformación correcta. Entre estas últimas se encuentran los chaperones moleculares (proteínas acompañantes), denominados así por su papel de guía en el plegamiento y acompañamiento del polipéptido recién sintetizado, para evitar interacciones inapropiadas que producirían plegamientos incorrectos.

Volviendo a la paradoja del huevo y la gallina, la cuestión aquí es si la estructura y función de las proteínas –binomio sobre el que se elevan los tres sistemas biológicos básicos- está determinada genéticamente o si, por el contrario, su origen –y también su naturaleza y su evolución- están condicionados por la sucesión histórica de interacciones directas con el medio molecular. Es decir, la cuestión es determinar quién es el agente, el sujeto, de la evolución molecular de los seres vivos: el ARN, y su información secuencial, o las proteínas y su información conformacional. Es decir, ¿qué fue antes, la información secuencial o la estructural funcional?

En este sentido, ocurre igual con los avances tecnológicos y la evolución humana, donde los principales saltos de nuestra evolución cultural tienen que ver con avances en la información: desde la aparición del lenguaje oral (con la que nos distinguimos como especie social) hasta los sucesivos avances de la comunicación escrita, de los que destacaremos la imprenta y la informática. Debemos entender que el lenguaje humano, en todas sus formas, es un producto más de nuestra evolución biológica (no una creación especial) que se puede explicar por nuestro origen animal, nuestra naturaleza social y nuestra evolución cultural.

Aunque aquí es, a primera vista, más fácil distinguir el agente (el sujeto) del objeto, no olvidemos algunas acepciones del concepto de alienación o enajenación, donde el producto se vuelve ajeno a su productor y lo domina, esto es, el objeto (producto de la actividad humana) aparece con vida propia. ¿Qué diríamos si alguien interpretase que los humanos y sus acciones son, desde su origen, expresión de la  informática?   

En la evolución humana, que presenta un gran número de conquistas en poco tiempo, no sólo no hay un gen del habla, sino que tampoco hay un gen del lenguaje escrito, del cálculo infinitesimal, de la mecánica cuántica ni de ninguna de las grandes conquistas culturales; lo que hay es una base biológica de especie (evidentemente no sólo genética) que interacciona con el medio humano social y cultural. De estas interacciones resultan nuevas conquistas culturales que complejizan el medio humano y permiten interacciones más complejas, y así sucesivamente.

Es decir, en general, las interacciones entre el ser vivo y su medio van tejiendo una red de relaciones causales y contingentes -auténtica información estructural- cuya coherencia histórica constituye uno de los polos de la herencia biológica sobre la que opera la selección natural.

Sin embargo, no podemos mermar en absoluto la enorme importancia del ADN y el ARN como instrumentos de información y modificación de la síntesis de proteínas. Constituyen una suerte de programa informático, pero no pueden considerarse ni un informático ni un usuario de la informática, es decir, son el instrumento y no el agente de la información.

Quizá sea el momento de plantear que la Biología necesita un cambio: pasar del paradigma genocéntrico actual a un paradigma proteocéntrico. En este cambio, el ADN podría representar el resultado escrito de la evolución “cultural” molecular de las proteínas.

Desde esta perspectiva proteocéntrica, los genes deben ser considerados como instrumentos que utilizan las proteínas para garantizar la formación de polipéptidos que sean coherentes con otros de su “población molecular” y con su función. Para ello, los polipéptidos deben conservar determinados aminoácidos en sus secuencias, denominados motivos, que garanticen la interacción con otros polipéptidos específicos (especificidad de especie) y con sus moléculas ligandos (especificidad de función).

Un amplio grupo de investigadores ponen de manifiesto -en un estudio reciente, con un enfoque inter-interactoma- que después de mil millones de años de divergencia evolutiva, los proteomas de levaduras y humanos son todavía capaces de formar una red biofísica con propiedades semejantes a las intraespecíficas; y argumentan que las características topológicas globales de las redes biológicas podrían reflejar propiedades intrínsecas de las proteínas, y que estas interacciones podrían derivar de otras ancestrales que tuvieron lugar en su último ancestro común. Consideran también una considerable conservación de los sitios de unión -y de los dominios de interacción- de las proteínas, a lo largo de la evolución.

Esta conservación de los módulos estructurales básicos y de los sitios de unión se aprecia muy bien en el estudio comparado de anticuerpos de un individuo –donde apreciamos muchos cambios de aminoácidos en el sitio de unión al antígeno o paratopo, pero conservando la topología general del sitio- y, también, en el estudio comparado de la misma enzima en especies diferentes –donde se conservan los aminoácidos del sitio catalítico, pero se acumulan los cambios en la secuencia, aunque siempre conservativos con la estructura globular característica de la enzima.

Este marco teórico proteocéntrico que propone a priones y conformones como proteínas celulares selectoras y propagadoras  de información conformacional, encuentra apoyo en investigaciones acerca de la utilidad evolutiva de mecanismos moleculares semejantes a los de los priones, en eucariotas inferiores (en levaduras y en el hongo Podospora anserina) y recientemente también en plantas y en la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster. Estos mecanismos implicarían la propagación de cambios conformacionales en proteínas, de un modo semejante al postulado en la hipótesis de la proteína sola, para la replicación priónica.

Para la investigadora puntera en este campo, Susan Lindquist, los priones de levaduras se comportan como elementos genéticos heredables: “tanto en los priones de mamíferos como en los de levaduras, la estructura de las proteínas actúa de una manera que se creía exclusiva de los ácidos nucleicos; en un caso como agentes trasmisibles de enfermedades, y, en el otro, como determinantes heredables del fenotipo”. Es decir, aparentemente, como un virus y como un gen, respectivamente.

Los priones se encuentran en levaduras sanas, y representarían, junto a algunas HSPs, un mecanismo para acumular variantes genéticas, para posteriormente poder desplegarlas repentinamente en situaciones de estrés ambiental. En concreto Hsp90, además de chaperón, puede actuar también como un acumulador o condensador molecular (capacitor), que le permite mantener ocultas las posibles conformaciones proteicas de una determinada cantidad de mutaciones del genoma, mediante la conservación de las estructuras previas a las mutaciones. En situaciones de estrés celular, pasa a actuar como chaperón, liberándose así, bruscamente, los fenotipos proteicos resultantes de las mutaciones.

Estos fenómenos proporcionan el primer mecanismo molecular plausible para que una célula responda a su ambiente con un cambio fenotípico heredable. En este sentido, se ha visto que algunas proteínas, incluyendo priones y amiloide, pueden adoptar -ayudadas por chaperones- dos isoformas; una de las cuales puede ser capaz de propagar y amplificar su malformación actuando como un molde sobre las isoformas normales.

Así, en la mosca de la fruta, la acumulación de proteínas de tipo priónico podría ayudar a formar o estabilizar la memoria a largo plazo, mediante la creación de grupos de proteínas de larga vida en las sinapsis.

Las últimas investigaciones publicadas (PNAS, 2016) por el grupo de S. Lindquist muestran la identificación de unas 500 proteínas en plantas con un posible comportamiento priónico. Pero no se trata de un fenómeno patológico, sino de adaptación al ambiente a largo plazo, mediante la generación de un tipo de memoria conformacional de las condiciones ambientales, transmisible de generación en generación.

Lindquist opina que estos cambios conformacionales de tipo priónico están conservados evolutivamente y pueden funcionar en una amplia variedad de procesos biológicos normales.

Así, para Lindquist, estos casos proporcionan argumentos convincentes de que la herencia fenotípica puede, a veces, estar basada sobre la herencia de diferentes conformaciones de proteínas más que sobre la herencia de ácidos nucleicos.

En cuanto a la jerarquía y orden de aparición de las principales proteínas, conocidas, implicadas en la información conformacional, probablemente aparecieron primero los priones-conformones en la etapa prebiótica, según lo expuesto en mi hipótesis; y, de momento, sólo se conocen en eucariotas.

Las HSPs serían colaboradoras de los ellos, y aparecerían después, como proteínas ubicuas en todos los tipos celulares. Así, las HSPs –además de su papel dual de chaperones y de acumuladores de mutaciones silentes, mediante control del fenotipo- parecen ayudar a los priones-conformones en el mantenimiento de sus estados inactivo y activo. Por su parte, los priones-conformones podrían actuar como selectores -y propagadores de la herencia estructural celular- de los cambios conformacionales proteicos liberados bruscamente por las HSPs, frente a cambios ambientales significativos.           

Visto el papel fisiológico que tienen tanto el cambio como la propagación de conformaciones de estas proteínas, en células sanas, insisto en proponer el ya citado término conformón, para denominar a las proteínas que, utilizando estos mecanismos, no tienen un papel infeccioso:

1.  Ni en su posible origen prebiótico.
2.  Ni en su evolución celular.
3. Ni en su fisiología.

Así, un conformón sería un agente proteico celular capaz de propagar una de sus posibles conformaciones (mediante contacto directo) en otras proteínas compatibles con este cambio. La proteína capaz de sufrir este cambio conformacional puede ser otra conformación distinta  de la misma proteína, u otra estrechamente relacionada, tanto estructural como funcionalmente, en el marco de una respuesta a cambios ambientales.

Origen de la célula eucariota

La Biología actual considera, con pequeñas variantes según autores, que la célula eucariota (literalmente la célula con núcleo verdadero) es posterior y está emparentada con los grupos de células más sencillas (bacterias y arqueas) denominados genéricamente procariotas, por ser consideradas células anteriores a la aparición de las células nucleadas. Entre otras cosas diferentes, las células procariotas tampoco tienen sistemas internos membranosos ni cromosomas complejos con histonas.

Realmente –además de la ausencia de intermediarios entre procariotas y eucariotas- hay tantas diferencias entre ellos, que resulta muy difícil imaginar cómo pudo surgir la célula eucariota a partir de la procariota; y, sobre todo, ¿por qué? Dado que los procariotas son los organismos mejor adaptados a todos los ambientes, controlan todos los metabolismos, la herencia vertical y horizontal, tienen formas increíbles de resistencia; entre otras características favorables, ¿qué presión selectiva fue tan fuerte para que de algunos de ellos surgiera, en un considerable periodo de tiempo, la célula eucariota? Y no me refiero ni a la mitocondria ni a los cloroplastos ni a otros orgánulos vesiculares de membrana como los peroxisomas –bien explicados por la teoría endosimbiótica de L. Margulis- me refiero fundamentalmente al núcleo, al retículo endoplásmico, al aparato de Golgi y a todos los sistemas funcionales asociados con estos orgánulos. Quizá deba revisarse el planteamiento de que, en la evolución biológica, lo más simple precede siempre a lo más complejo: en este caso la creencia –presente en todas las hipótesis actuales- de que los procariotas precedan a los eucariotas.

La lectura en 2002 del estimulante libro de Javier Sampedro: Deconstruyendo a Darwin –en particular su análisis de algunas limitaciones de la teoría endosimbiótica de Margulis, basado en tres desconcertantes misterios revelados por la biología molecular- me llevó  a esbozar una hipótesis radicalmente diferente sobre el origen de la célula eucariota.

En resumen, los tres misterios tienen que ver con singularidades esenciales de las células eucariotas, ausentes en las procariotas:

·      El splicing –la maquinaria de corte y empalme de exones del ARN mensajero que permite la combinación funcional de los módulos proteicos básicos, seleccionados en la evolución prebiótica- que es único en el núcleo de los eucariotas tanto en su origen como en su naturaleza y evolución.

·      La presencia en los eucariotas de 347 genes exclusivos, fundamentales para construir las tres marcas de fábrica eucariotas: la endocitosis, el sistema de transducción de señales y la factoría del núcleo. Al no estar ni en arqueas ni en bacterias, ¿cómo han podido surgir, sin la simbiosis, estos genes tan fundamentales de la esencia eucariota?

·      Las proteínas en las células eucariotas están asociadas formando máquinas proteicas, y la mitad de ellas están implicadas en la utilización del material genético. La gran mayoría de las máquinas están asociadas entre si, directa o indirectamente, a través de proteínas comunes, de forma que toda la célula constituye una sola máquina. 

En el modelo biológico vigente, esta organización multiproteica nos lleva a plantear el problema de cuál es la dirección genética responsable de estas intrincadas estructuras. En principio, no conocemos genes que posean en sí propiedades intrínsecas que los diferencien de otros genes –todos los genes son segmentos de ADN que codifican cadenas de polipéptidos- y, realmente, no hay genes “directores o reguladores” sino genes que codifican proteínas, “directoras o reguladoras”, según sean su posición en la maquinaria celular, y su menor o mayor plasticidad conformacional (tipo llave-cerradura, ajuste inducido, proteínas alostéricas, chaperones, priones); es decir, su información biológica estructural. Este caos se entiende mejor si, en vez de entidades que se expresan espontáneamente, los genes se consideran como textos manejados por las proteínas; de la misma manera que un escritor maneja sus notas, sus borradores y sus libros, para editar un texto.

La plasticidad de formas que estas proteínas pueden adquirir en sus interacciones con el ambiente molecular (incluyendo a otras proteínas) compete a un tipo de información epigenética, basada -con o sin priones- en cambios conformacionales proteicos.

Hipótesis del protocarionte formador de semillas acariotas

Siguiendo la lógica de la paleontología clásica –esto es, cuanto mayor sea la diferencia entre individuos actuales, más antiguas serán las características comunes- la biología molecular intenta reconstruir la filogenia celular comparando las secuencias de sus genes.

Así, al plantear el origen de la célula eucariota mediante endosimbiosis entre un hospedador arquea –actualmente, tras los trabajos del grupo de Ettema, los phyla Lokiarchaeota y Asgard parecen ser los mejores candidatos- y un huésped antecesor de la mitocondria (alfaproteobacteria), se buscan genes y proteínas consideradas específicas de los eucariotas.

El problema es que la evolución celular no se ajusta bien al esquema de la evolución en árbol -más apropiado para una herencia predominantemente vertical- ya que, además de la herencia horizontal, puede haber muchas “idas y vueltas”, donde lo más simple no tiene necesariamente que ser lo primero. De hecho, mirando bien los datos más importantes, resulta más difícil explicar el origen de los eucariotas a partir de los procariotas que al revés.

Así, en el origen filogenético de los eucariotas no debemos tanto comparar genes individuales como subsistemas genéticos completos, al servicio de los tres sistemas exclusivos de los eucariotas (sus tres marcas de fábrica anteriormente señaladas); donde la continuidad de información conformacional -desde los priones-proteinoides ancestrales hasta el origen de las primeras células- está presente.  

Conectando esto último con las singularidades –tanto genéticas como estructurales y funcionales- de los eucariotas, en una entrada anterior esbocé una hipótesis alternativa, un atrevido giro copernicano, donde la primera célula tuviese ya las características básicas de los eucariotas y un particular sistema de evolucionabilidad: aumento contingente, sin dirección ni propósito alguno, de la capacidad de evolucionar.   

Esta célula primitiva presentaría un metabolismo heterótrofo elemental, orientado a la replicación de ARN, ADN y proteínas; y sería básicamente un núcleo con un sistema membranoso reticular y vesicular, por lo que podría denominarse protocarionte o protocariota. Esta célula produciría -sin ningún propósito,  sólo como resultado de distintos fenómenos de escisión celular asimétrica, previos a su posterior selección- arqueas, bacterias y virus, a modo de semillas de evolucionabilidad. De este manera, al no ser células anteriores en la evolución a la aparición del núcleo genuino sería mejor denominarlas acariotas. Aunque he empleado el término semillas –fundamentalmente para darle fuerza expresiva a la idea de siembra acariota- es obvio que no tienen nada que ver con las formas reproductivas de las plantas espermafitas; serían más bien un tipo de yemas.   

Las arqueas, probablemente, surgirían primero, serían más imperfectas como semillas y portarían más características del protocariota. Probablemente serían más independientes y menos diversificadas (de hecho, actualmente se agrupan en dos grandes superphyla). Con el paso del tiempo, la selección natural fue mejorando la producción de semillas y aparecieron las bacterias, con menos independencia y más especificidad entre sus membranas y las de los protocariotas. Esto exaltaría su producción y su diversidad (actualmente se calculan más de cincuenta phyla). Muchos acariotas carecerían de los genes mínimos para sobrevivir y desaparecerían, mientras que otros sobrevivirían tras establecer relaciones simbióticas de algún tipo, fundamentalmente con el protocariota, pero también con otros acariotas. Desde este punto de vista evolutivo, las mejores semillas acariotas serían las que fueran más dependientes del protocariota, que así las pastorearía mejor. También es muy probable que el origen y la evolución de los virus acompañara desde el inicio a la evolución celular, favoreciendo la transferencia genética horizontal. Este contínuo intercambio genético también propició la relativa independencia de muchos linajes acariotas. 

Las semillas acariotas se irían formando y seleccionando a lo largo de millones de años de evolución -a partir de la actividad de splicing del spliceosoma primigenio, y del resto de la factoría del núcleo- de manera coherente con la información priónica conformacional seleccionada anteriormente. Es decir, en el modelo proteocéntrico, el fenotipo precedería al genotipo en sus orígenes: la estructura y función de las proteínas gobernó la estructura y la función catalítica del ARN y, posteriormente, vino la información secuencial; primero del ARN y luego del ADN/ARN.

Así, el protocariota iría formando paulatinamente, por una parte, el primordio de los grandes complejos proteicos o nucleoproteicos –la mayoría de la factoría del núcleo y característicos de los eucariotas- como, por ejemplo: spliceosoma, ribosomas, replisoma, cromosomas, proteosoma y virus, entre otros. Por otra parte, el protocariota produciría, mediante reordenaciones généticas al azar, sistemas genéticos experimentales, incluidos en las semillas y sometidos a la selección natural. Las semillas carecerían de los sistemas genéticos característicos de los protocariotas, aunque podrían portar algún que otro gen de ellos, adquirido por transferencia genética horizontal. 

Todo esto podría dar cuenta del hallazgo –por parte de diversos grupos, como el de Radhey Gupta (2001) y E. Koonin (2010)- de que los genes eucariotas supuestamente aportados por las bacterias, bien por endosimbiosis o por transferencia génica horizontal, tienen una función muy distinta de los aportados por las arqueas. Las bacterias aportarían genes relacionados con el metabolismo, mientras que las arqueas aportarían genes relacionados con el procesamiento y transmisión de la información genética (replicación, transcripción y traducción) centrados en la factoría del núcleo. Son muchos los datos que aproximan evolutivamente a arqueas y eucariotas, y ya he dicho anteriormente que las arqueas serían menos eficaces como semillas que las bacterias. Podría ser que las arqueas resultasen de divisiones celulares iniciales con un reparto más o menos igualitario de genes, más que de mecanismos de gemación, pero las diferencias con los eucariotas son tan grandes, y sin formas intermedias, como para llevarnos a pensar que la célula protocariota, que postulo en mi hipótesis, fuera el ancestro común de arqueas y eucariotas, por una parte, y de bacterias (como semillas metabólicas), por otra; todas las formas celulares experimentando fenómenos de transferencia genética horizontal mediada por virus.   

La hipótesis del protocariota podría explicar también la desconcertante conclusión sobre LUCA –del grupo de William Martin sobre el análisis metagenómico, desechando los genes heredados horizontalmente, de casi 2000 especies de arqueas y bacterias para clarificar la identidad genética de LUCA - de que éste no dispondría de los genes implicados en la síntesis de aminoácidos, fundamentales para la producción de proteínas. Esto garantizaría la domesticidad de las semillas acariotas, al menos inicialmente: tanto las que tuvieran algún inesperado éxito metabólico como las que no terminarían, muy probablemente, siendo endocitadas por el protocariota. 

El protocariota sería una célula muy particular, especializada en la producción de proteínas que gobiernan a los ácidos nucleicos; con los que experimentaría, por selección natural, todo tipo de asociaciones e interacciones -grandes complejos proteicos o nucleoproteicos- produciendo, así, de forma contingente, todo tipo de semillas de evolucionabilidad. El resultado de esta forma de evolucionar, desde el protocariota, son los tres grandes dominios: Archaea, Bacteria y Eucarya. Los eucariotas serían los únicos descendientes con representación genómica de los tres: los únicos herederos de los sistemas genéticos singulares de los protocariotas; y portando, además, los genes adquiridos por transferencia genética horizontal desde sus semillas de evolucionabilidad, en su peripecia evolutiva.  Como ya hemos señalado, es posible que las arqueas estén a mitad de camino entre ser descendientes imperfectos del protocariota y buenas semillas como las bacterias; pero, en cualquier caso, participarían en los sistemas de evolucionabilidad que la selección natural iría estableciendo entre protocariotas, arqueas, bacterias y virus. Esto no quiere decir que todas las células y virus formen los mismos tipos de sistemas: las posibles fórmulas de supervivencia son numerosas y cambiantes.  

Con el surgimiento de los primeros protocariotas, se produciría el afinamiento de la especificidad de los módulos proteicos complementarios, resultantes de los nuevos mecanismos genéticos conquistados por las proteínas en el manejo del ARN y ADN. Se conseguiría, así, una exaltación en la producción y selección de proteínas más o menos plásticas (priones, chaperones, de ajuste inducido y llave-cerradura) que experimentarían todo tipo de interacciones complementarias.

Estas proteínas, ensayarían su complementariedad -en ocasiones con cambios conformacionales- y seleccionarían sus funciones, tanto en un sistema de transducción de señales, como sobre las membranas y cubiertas de protocariotas y sus semillas, estableciendo un baile continuo de interacciones.

Tendríamos, también, un sistema de producción de vesículas de exocitosis, portadoras de cápsulas de proteínas complementarias y de una carga mayor o menor de ADN. Algunas de estas cápsulas proteicas serían semejantes a los virus actuales. Estas cápsulas podrían salir de la célula sin envuelta celular, por mecanismos de exocitosis, o con envuelta mediante mecanismos de gemación. Según fuese su estructura, y el mayor o menor contenido de ARN o ADN de las cápsulas, éstas evolucionarían hacia virus o hacia células acariotas.

Lógicamente, muchas de estas cápsulas podrían retornar al protocariota, mediante mecanismos específicos de endocitosis o fusionarse entre sí, según los casos. Esto apoyaría la opinión de algunos autores acerca de que LUCA –los protocariotas y sus semillas acariotas, en mi hipótesis- sería, más bien, una comunidad de especies que intercambiaban sus genes.  

Evolución exógena del metabolismo energético

Quizá la principal ventaja evolutiva de las semillas de evolucionabilidad pudo ser la exaltación de mecanismos de herencia horizontal, que propiciaran una evolución exógena al protocarionte, con la consiguiente diversificación y complejización modular de las células.

Esto implicaría que las estructuras y funciones celulares pudieron evolucionar por separado, en una primera etapa, pero coevolucionando con cierta autonomía: diversificación y selección de proteínas, por una parte, y metabolismo por otra. La primera a cargo de los protocariotas, y la segunda a cargo de sus semillas, fundamentalmente las bacterias.

La actividad protobióntica esencial, de la que surgieron los protocariotas, debió consistir en la organización de la maquinaria de síntesis y reordenación de las proteínas con el establecimiento del código genético y el splicing. En este periodo se debieron seleccionar las reordenaciones de los módulos conformacionales esenciales, por su capacidad para interaccionar entre sí y manejar el metabolismo.

Una vez seleccionadas conformaciones proteicas, splicing y código genético (el primordio de la factoría del núcleo), los protocariotas pudieron formar, al azar, “semillas o yemas”; algunas de las cuales portasen un equipamiento enzimático fundamental capaz de realizar un metabolismo básico. Estas yemas acariotas (fundamentalmente bacterias) irían interiorizando el primitivo metabolismo inorgánico del exterior, diversificándolo ampliamente y colonizando todos los ambientes posibles.

Así pues, el metabolismo se desarrollaría desde las células acariotas, expulsadas y endocitadas sucesivamente por las protocariotas. Sería un metabolismo externo al protocariota y realizado en el acariota con las proteínas y genes que, al menos inicialmente, le proporcionara el protocariota. La externalización tendría como ventaja inicial la selección exterior, en ambientes muy diversos, de las adaptaciones más ventajosos, y que esto fuese más fácil que el desarrollo interno de un complejo sistema de integración de módulos en el protocariota.  

Los eucariotas se formaron mediante el baile continuo de interacciones entre protocariotas y acariotas

Por su parte, los precursores protocariotas más eficaces serían los que comenzaran una actividad fagocítica cada vez más específica, de la que dependería su nutrición, ya que la sopa se iría esquilmando. Es probable que la aparición del oxígeno -tras la fotosíntesis oxigénica- y su toxicidad para los protocariotas, promoviera en éstos el paso de la fagocitosis a la endosimbiosis, fundamentalmente para aprovechar los sistemas enzimáticos de adaptación al 0₂, de las bacterias precursoras de las mitocondrias.

Inicialmente, al menos, todas las proteínas complementarias procederían del protocariota.

Así, durante este largo periodo, la selección natural favorecería la capacidad de los protocariotas para:

1. Producir -a partir de la factoría del núcleo- exomódulos acariotas (yemas) con un metabolismo cada vez más eficaz que interiorizara los metabolitos más apropiados y los transformara convenientemente. Esto constituiría una especie de cultivo celular.
2. Expulsar –por exocitosis y gemación- y endocitar, de forma continua, los exomódulos con especificidad creciente, y seleccionarlos por su eficacia metabólica, desarrollando así un sistema de transducción de señales. Este proceso culminaría con la adquisición de mitocondrias y la consiguiente formación de la célula eucariota. 
3. Desarrollar los mecanismos genéticos que exaltasen la variabilidad y especificidad: virus, elementos genéticos móviles y otros mecanismos de herencia genética horizontal.

En diversos momentos, determinadas células acariotas y virus pudieron emprender una evolución relativamente independiente.

En cualquier caso, tras un largo proceso de evolución conjunta, la expansión eucariota se debió producir con el aumento significativo de oxígeno en la atmósfera, que permitiera la formación de la capa de ozono y la consiguiente salida de las células eucariotas de sus escondrijos.

Los virus como semillas celulares con función de agentes genéticos móviles

Los virus -desde su posible origen, no finalista, como semillas de la célula protocariota, y su función de agentes genéticos móviles- tienen tendencia a ser específicos del tipo celular que los produce, y  a coevolucionar con él; pero, también sin propósito alguno, pueden interaccionar de forma cruzada con otros tipos celulares, ya que hay tantas especies víricas como especies celulares.

El hecho de que los virus sean polifiléticos -con un origen diferente para cada familia, y sin compartir genes entre ellas- apoyaría la hipótesis del protocarionte formador de semillas: cada célula coevolucionaría con su virus.

Es muy probable que la selección natural fuese estableciendo sistemas de coevolucionabilidad celular basados en las interacciones proteicas específicas y en el consiguiente intercambio de material genético. Al menos con cierta frecuencia, estos sistemas cooperativos -cooperación sin propósito alguno, de forma involuntaria, sólo favorecida por la selección natural- podrían incluir algún eucariota, algún acariota y sus virus correspondientes. En este sentido, parece que se exaltaría la interacción entre virus y protocariotas en algunos ambientes extremos.

Esto podría ayudar a entender cómo en ambientes tan extremos como Río Tinto aparezcan perfectamente adaptados un buen número de especies eucariotas (fundamentalmente algas y hongos): los eucariotas dispondrían de sus mecanismos adaptativos exclusivos y, además, de la cooperación acariota.

Con estas premisas, es probable que primero apareciera el sistema protocarionte-virus ARN, primer ácido nucleico y primera célula (que derivarían directamente de la relación inicial entre proteínas y ARN, heredada del proceso de splicing). Con la conquista del ADN, probablemente le seguirían los sistemas: protocarionte-virus ADN-arqueas, y protocarionte-virus ADN-bacterias.    

Existen relaciones evolutivas entre los virus y otros elementos genéticos móviles: viroides, transposones, ARNs satélites y plásmidos; pero, seguramente por su mayor simplicidad, todos estos agentes sean posteriores a la aparición de las células protocariotas entorno al splicing y el resto de la factoría del núcleo: gobierno enzimático del ARN -con la selección de módulos proteicos- y los mecanismos de replicación, transcripción y traducción (con ARNt, ribosomas y aminoacil-ARNt sintetasas).

En coherencia con lo expuesto hasta ahora, las similitudes estructurales entre proteínas, con secuencias diferentes, de las cápsidas de varias familias víricas; se pueden deber a procesos de divergencia (más que de convergencia) evolutiva: se parte de los mismos módulos proteicos básicos, pero –como ocurre con todas las proteínas- con una deriva secuencial conservadora de la estructura.

Durante el ciclo de infección vírica, se suele producir un significativo aumento de variabilidad genética y de capacidad adaptativa, mucho mayor en los virus ARN. 

La naturaleza de la célula eucariota a la luz de su origen

De acuerdo con el paradigma proteocéntrico que propongo, la célula eucariota surgiría, en línea directa, desde un protocariota, merced a la continuidad de la información biológica estructural seleccionada en la etapa prebiótica. En esta información estructural, las proteínas, con los priones-conformones a la cabeza, llevarían la batuta: gobernarían el nivel molecular –destacando, por su importancia informativa, el manejo del ARN en su función de ribozimas- seleccionando, así, los módulos estructurales básicos, primero, y los  exones correspondientes, después, con el desarrollo del spliceosoma. El protocariota sería una auténtica fábrica de proteínas, con módulos complementarios, que propiciarían una auténtica explosión de interacciones, generadoras de toda suerte de estructuras –con proyección intracelular o extracelular- sometidas a la selección natural.  Con la producción contingente -sin propósito alguno- de semillas acariotas; los protocariotas  crean un mundo desbocado de interacciones y de propagación de información biológica –transferencia génica horizontal, transposones, virófagos, entre otras posibilidades- del que, inicialmente al menos, salen beneficiados. Sólo la selección natural pone algo de coherencia en este proceloso mundo de interacciones.

Esta actividad de las proteínas –desde la etapa prebiótica hasta el protocariota- constituye la base de la fisiología celular de todos los eucariotas actuales: rutas de cambios conformacionales -que impliquen a conformones, chaperones y proteínas alostéricas, entre otras posibles (estabilizando, seleccionando y propagando las conformaciones de los polipéptidos producidos genéticamente)- del núcleo a la membrana plasmática y de la membrana plasmática al núcleo -donde la unión a un ligando condiciona las sucesivas uniones y cambios conformacionales- integrando así, de forma única, los tres sistemas exclusivos de las células eucariotas:

1. La factoría del núcleo, con el spliceosoma incluido, que conlleva asociados la síntesis y procesamiento de las proteínas (recuerdo de los módulos proteicos prebióticos).
2.  El sistema de exocitosis y endocitosis.
3. El sistema de transducción de señales.  

Así, paulatinamente, se produciría el origen único de la célula eucariota (origen monofilético), con la posterior selección e incorporación de los exomódulos más eficaces -ya que los protocariotas constituirían el único vórtice de esta selección- y, al mismo tiempo, una auténtica explosión de diversidad acariota: arqueas, bacterias y virus.

En coherencia con esto, la función general de los priones/conformones -como sistemas de memoria molecular, basados en cambios conformacionales de proteínas- aparece, de momento que sepamos, fundamentalmente asociada a estos tres sistemas exclusivos de las células eucariotas:

·      En levaduras, la mayoría de la docena de priones conocidos están asociados a la regulación del procesamiento del ARN, la transcripción y la traducción.

·      En mamíferos, estarían implicados en mecanismos de transducción de señales, inmunidad innata e inflamación.

·      En los invertebrados Aplysia y Drosophila, aparecen relacionados con mecanismos de memoria molecular en las sinapsis neuronales, que implican un ensamblaje de tipo priónico de proteínas de unión al ARN.

·      En las enfermedades priónicas, el prión normal (la proteína celular no patógena PrP^C) se halla fijada a la superficie de la membrana externa de las neuronas, y parece actuar como proteína receptora de una vía de señalización celular. Usando anticuerpos que se unen al receptor PrP^C, aparecen dos factores de traducción.

·      En plantas, se asocian a la memoria conformacional adaptativa -transmisible de generación en generación- frente a cambios ambientales como la vernalización, y quizá otros, frecuentemente caracterizados como epigenéticos. Así, en la planta Arabidopsis, la exposición prolongada al frío causa modificaciones heredables de la cromatina -como metilación de histonas, entre otras- en los que pueden estar implicados mecanismos de tipo priónico. Algunas de las proteínas candidatas a este comportamiento, están implicadas en la unión al ARN (procesamiento y terminación de la transcripción) o al ADN (regulación de la transcripción).

La posible asociación de los priones con procesos epigenéticos abre la posibilidad de encontrar explicación a muchos procesos de información y herencia epigenéticas, por factores ambientales -en varias especies de mamíferos, incluidos los humanos- que pueden influir en ciertas enfermedades durante varias generaciones: obesidad, diabetes, cáncer, enfermedades mentales, entre otras.

Aunque la ausencia de pruebas no puede considerarse como prueba de la ausencia, no se han detectado ni priones ni epigenoma en acariotas.

Las profundas diferencias, tanto estructurales como funcionales, entre acariotas y eucariotas plantean, sobre la evidencia de su coevolución, la inquietante incógnita de su relación evolutiva.

En términos generales, los acariotas son más genéticos y dependen más de mutaciones al azar. Por su parte, los eucariotas son más epigenéticos, y organizadores de complejas estructuras proteicas relacionadas con los cambios ambientales.

Grosso modo, podemos decir que tanto el origen de la vida como el tronco fundamental de la evolución biológica tiene naturaleza eucariota, merced a la continuidad de la información biológica estructural basada en las propiedades de las proteínas. Naturalmente, los virus, pero, posiblemente, también las otras semillas acariotas (bacterias y arqueas) aparecerían como ramas colaterales de una evolución no finalista, sin dirección ni propósito alguno.

En cualquier caso, la selección natural actúa sobre organismos distinguibles por un conjunto de caracteres fenotípicos, basados en interacciones proteicas, que tienen un substrato heredable, tanto secuencial (genético) como estructural (epigenético).

Epílogo

Después de la frase que encabezaba este artículo, Pasteur daba un paso más en su neovitalismo: “ ¿Quién nos dice que el progreso incesante de la ciencia no obligará a los sabios que vivan dentro de un siglo, dentro de mil años,… a afirmar que la vida ha existido toda la eternidad y no la materia?”

Aquí Pasteur desvinculaba, de forma idealista, la vida de la materia; es decir, la evolución de los seres vivos sería diferente de la evolución de los seres materiales del Universo.

Pero, volviendo a Erwin Schrödinger, y a su afirmación: “la vida se alimenta de entropía negativa” -que implica la construcción de  estructuras ordenadas, que se alejan puntualmente del equilibrio que predice el Segundo Principio de la Termodinámica- vemos que, en determinadas condiciones termodinámicas, hay una tendencia universal a la complejidad estructural, fruto de la continua interacción de la materia, y la vida es una de sus manifestaciones. La vida no sólo es posible sino muy probablemente necesaria, como resultado de la evolución de la materia en el Universo.

En este sentido, nos encontramos con definiciones de información que van desde “dar forma o substancia a una cosa” a otras que conectan directamente con el pensamiento de Schrödinger: ”la expresión matemática de información es idéntica a la expresión de entropía tomada con signo inverso. Y así como la entropía de un sistema expresa el grado de su desorganización, la información proporciona la medida en que dicho sistema está organizado. Así entendida, la información constituye un estado interno del sistema, del proceso tomado en si mismo, y puede ser denominada información estructural”. 
Es decir, hace referencia a la organización establecida en un cuerpo, o en un conjunto, mediante determinadas distribuciones, disposiciones o relaciones espaciotemporales entre sus elementos o partes.

Así, la información material en el Universo viene determinada por la interacción y por la estructura o forma resultante, que informa las sucesivas interacciones. Para entender la naturaleza de la información en los seres vivos, la Biología debe plantearse conectar con este concepto de información estructural de la materia, y no caer en una especie de neovitalismo informativo centrado en la información secuencial, y en la proyección idealista de los mensajes genéticos.

Para el paradigma proteocéntrico, la información biológica estructural heredable -fundamentada en las proteínas, donde la información genética es un instrumento- ha debido propagarse de forma continua desde el origen de la vida hasta la actualidad.

Nota sobre las figuras: Las figuras 2, 3, 6, 7 y 8 son totalmente originales y diseñadas por el autor.

Bibliografía:

Deconstruyendo a Darwin. Javier Sampedro (2002). Ed. Crítica. Drakontos.

Orígenes. El universo, la vida, los humanos. Carlos Briones, Alberto Fernández Soto y José María Bermudez de Castro (2015). Ed. Crítica. Drakontos.

Presentación antigénica y puzzle conformacional. Una hipótesis (I y II). Alfonso Ogayar en Inmunología, vol. 10, nº 1, págs. 19-23, enero-marzo de 1991; y vol. 10, nº 3, págs.  97-103, julio-septiembre de 1991.

Prions: an evolutionary perspective. Alfonso Ogayar, Miguel Sánchez-Pérez en International Microbiology, vol. 1, nº 3, págs. 183-190, septiembre de 1998.

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Epigenética. Investigación y Ciencia. Temas 81(tercer trimestre de 2015):

·      El nacimiento de la epigenética. W. Wayt Gibbs.

·      Un nuevo tipo de herencia. Michael K. Skinner.

·      Evolución de la cromatina. Gregory A. Babbitt.