LA TRAMA MOLECULAR DE LA MEMORIA: DEL GEN AL MEDIO

En el post anterior vimos que la mente es un producto del cerebro, pero no algo que emana de un cerebro aislado como resultado directo de algún programa genético, sino como resultado de la dinámica cerebral que media la interacción entre el organismo animal y su entorno. En esta dinámica -como en cualquier otra interacción entre el organismo y el entorno- intervienen los niveles de integración supramolecular, celular y sistémico pluricelular; los cuales, en interacción continua con sus respectivos medios, exaltan la plasticidad fenotípica en los dominios informativos pregenético, genético y epigenético. En el paradigma o modelo proteocéntrico propuesto (ver posts de 2017 y 2016), dentro del dominio de información conformacional pregenética tenemos las características esenciales o constitutivas de las proteínas -anteriores a la información genética- tanto en lo relativo a la plasticidad proteica específica de estructuras desordenadas frente a ligandos diversos, como en la propagación de conformaciones por medio de proteínas tipo prión. En este sentido, esta información pregenética se establecería en la etapa de evolución prebiótica y daría lugar, entre otras cosas, a la selección de ribonucleoproteínas, produciendo un código conformacional previo al código genético secuencial. El dominio informativo genético se forma con el surgimiento de las primeras células, y la formación del código genético. Se establece, así, una relación informativa lineal entre las secuencias de nucleótidos, del ARNm y del ADN, y las secuencias de aminoácidos de los polipéptidos. Esta invariancia en la información secuencial condiciona, pero no determina, la plasticidad conformacional de las proteínas, sobre todo en aquellas que mantienen porciones funcionales, más o menos grandes, de estructura desordenada. En esta etapa, de formación del código genético, se seleccionan los segmentos de ARNm, que denominamos exones, correspondientes a los módulos conformacionales, o dominios esenciales de todas las proteínas, seleccionados previamente. A partir de aquí, la evolución supramolecular estuvo dirigida por la evolución celular y pluricelular. La versión fisiológica de los priones -que, por eso, propusimos denominar conformones- actuarían como selectores y propagadores de estructuras proteicas mediante la transmisión de información conformacional. Por su parte, la información epigenética, sensu lato, se corresponde con la exaltación de la plasticidad estructural, bajo los niveles celular y pluricelular, y el manejo modular de los genes, por las proteínas, que mantenga el conveniente equilibrio, en cada caso, entre invariancia y diversidad proteica.

Aprendizaje y memoria

Con esta introducción, vamos a abordar el estado de conocimientos generales acerca de cómo se forma, se almacena y se recupera la memoria en el cerebro. Los neurobiólogos constatan que, actualmente, existe un vacío abismal entre el conocimiento de regiones claves del cerebro, asociadas a determinadas funciones, y el conocimiento de los potenciales mecanismos moleculares que intentan explicarlas (1). A este respecto, una importante fuente de conocimiento podría generarse desde la correlación de las diferencias genéticas (generalmente pocas) y, sobre todo, epigenéticas, de los grandes tipos animales, con las anatómicas cerebrales de los mismos tipos, a lo largo de la filogenia; diferencias que, en ambos campos, deben reflejar el momento concreto de adaptación evolutiva. No obstante, se sabe que muchas moléculas iguales están implicadas en los dos principales tipos de memoria, declarativa y no declarativa; y en especies muy variadas, como la babosa marina, la mosca de la fruta y algunos roedores. Así pues, parece que la maquinaria molecular para la memoria ha sido ampliamente conservada en la evolución. Ya Santiago Ramón y Cajal proponía que la memoria debe implicar el fortalecimiento o refuerzo de las conexiones neuronales; y en los trabajos de Eric Kandel con la babosa marina Aplysia, se observa que la experiencia modifica las sinapsis, y permite la adaptación a los cambios ambientales; resaltando, una vez más, que la función es prioritaria a la estructura, y le da coherencia. Las lesiones y las enfermedades también modifican las conexiones neuronales (2).

La memoria explícita o declarativa supone la capacidad consciente de recordar hechos y acontecimientos. Está relacionada con la región medial del lóbulo temporal, que incluye el hipocampo. Por su parte, la memoria implícita o no declarativa tiene que ver con habilidades motoras ejecutadas automáticamente (andar, montar en bicicleta, usar la gramática, etc.) de forma inconsciente. Está relacionada con regiones del cerebro que responden a estímulos, como la amígdala, cerebelo y los ganglios basales. La unidad funcional y estructural más elemental implicada en la memoria implícita es el arco reflejo asociado a un acto reflejo, y constituye la base del aprendizaje asociativo -descubierto por Ivan Pavlov- relacionado con los estímulos condicionados. Para Pavlov, el aprendizaje implicaba una asociación entre los estímulos externos y el comportamiento. Queda claro, pues, que el aprendizaje y la memoria se sostienen, en parte, en el medio, y no sólo como toma de noticia consciente de lo que ocurre a nuestro alrededor, sino también como reflejo condicionado inconsciente. La trama de la memoria no es sólo cerebral, y mucho menos la expresión de un programa genético.

Kandel subraya que la memoria no es una función unitaria, distintos tipos de memoria se procesan de forma diferente y se almacenan en distintas regiones del cerebro. Pero, tanto la memoria explícita como la implícita se pueden almacenar a corto plazo, durante unos minutos, o a largo plazo, durante días, semanas e incluso más tiempo. La memoria a corto plazo implica modificaciones químicas que fortalecen las sinapsis. La memoria a largo plazo requiere síntesis de proteínas diversas -entre otras, priones (3)-, y, probablemente, la construcción de nuevas sinápsis. La potenciación a largo plazo (LTP) es un tipo de refuerzo sináptico en el hipocampo, y hay un amplio consenso en considerar este mecanismo como una de las probables bases fisiológicas de la memoria. Además de los priones, algunas proteínas -que también destacan por su plasticidad e información conformacional-, pertenecientes a la familia de las denominadas proteínas intrínsecamente desordenadas o desestructuradas (IDPs o IUPs) también participan en la adquisición de memoria a largo plazo; como, por ejemplo, TAD (CREB transactivator domain) que actúa sobre un grupo de proteínas -conocido como CREB (cAMP response element binding protein)- que resultan esenciales para la activación de la expresión génica necesaria para la conversión de la memoria a corto plazo en memoria a largo plazo. En este sentido, también se han relacionado determinados neuropéptidos con la diversidad de las células cerebrales y con la diversidad de las sinapsis (4).  Por otra parte, y contradiciendo la creencia de la ausencia de neurogénesis en el cerebro adulto, el hipocampo es una fuente de nuevas neuronas a lo largo de la vida del animal. 

En esta panorámica del conocimiento actual sobre el aprendizaje y la memoria animal, antes de abordar directamente los mecanismos moleculares específicamente neurológicos, puede ser conveniente plantear ¿cuáles son los mecanismos moleculares generales de la adaptación biológica al medio? Para ello, y dentro del marco general del paradigma proteocéntrico propuesto, debemos intentar entender cómo se genera la información conformacional en las proteínas, esto es, ¿cómo se produce la dinámica conformacional de las proteínas en la interacción funcional con sus ligandos? Además, como acabamos de ver, los mecanismos moleculares básicos, implicados en la memoria, están muy conservados a lo largo de la evolución; e incluso me atrevería a proponer que, en lo esencial, estos mecanismos adaptativos responden a una misma lógica desde las etapas prebióticas del origen de la vida.

La plasticidad de las proteínas en las etapas prebióticas del origen de la vida

En una exposición resumida del modelo proteocéntrico -para más detalles, ver post del 10 de marzo de 2017 Origen de la vida y origen de la célula eucariota (5)- podemos destacar la plasticidad adaptativa, pregenética, de determinadas proteínas frente a sus medios moleculares, tanto intracelulares como intercelulares, a lo largo de la evolución biológica, ya desde el origen de la vida. Así, en la etapa prebiótica, debió seleccionarse el juego entre dos tipos de estructuras -y sus consiguientes propiedades- de los polipéptidos proteinoides que se formaron, al azar, en la sopa primordial; a saber: las estructuras hidrofílicas desordenadas, con su capacidad de unión por ajuste inducido a diferentes ligandos moleculares, y las estructuras hidrofóbicas compactas, con su capacidad para empaquetarse con otras estructuras proteicas propagando sus conformaciones. Las estructuras hidrofílicas, más desordenadas y plásticas, pueden cambiar a un tipo de estructura más ordenada bajo la acción de estructuras hidrofóbicas compactas, de la propia proteína o de otra. Esto es lo que ocurre con los priones-conformones, que pueden propagar su conformación beta a otras proteínas; transformando, así, las conformaciones alfa, de proteínas de secuencia igual o similar, a beta. Los conformones actuarían, así, como selectores y propagadores de proteinoides termales, desestructurados y poco específicos, merced a un código conformacional (6).

Es interesante destacar la analogía de estos fenómenos, de la evolución proteica, con las ideas de Cuvier acerca de los grandes tipos que él veía en el Reino Animal (ver post del 7 de enero de 2020). Cuvier hace una jerarquía entre los órganos más o menos esenciales, y sitúa a los primeros en el interior de la estructura viva, y a los segundos en el exterior. Al igual que ocurre con las proteínas, sitúa la esencia funcional de los animales en el interior, y la variabilidad de la plasticidad somática adaptativa en el exterior. Las proteínas también presentan un núcleo hidrofóbico ordenado (core) -característico del tipo general de proteína (por ejemplo, el dominio de la superfamilia de las inmunoglobulinas)- que le da estabilidad; y una variabilidad de interacciones -más o menos específicas, y con distintos grados de afinidad- en función de su plasticidad conformacional exterior ante diferentes ligandos. Así, según sea el grado de plasticidad externa, las uniones de una proteína con su ligando pueden ir del tipo ajuste inducido, en las más plásticas, -donde el sitio de unión, más o menos desestructurado, de la proteína se puede adaptar a un ligando, entre varios distintos, como una mano a un objeto-; a las de tipo llave-cerradura, en las más estructuradas, donde, como indica expresivamente esta denominación, la especificidad es única. La pregunta es ¿cuándo aparecen y cómo evolucionan -en la filogenia, en la ontogenia y en la fisiología- los dos tipos de especificidad de unión de las proteínas? En el paradigma proteocéntrico se propone que las proteínas pudieron evolucionar en dos grandes etapas:

1.    Una primera etapa, pregenética, de evolución prebiótica conformacional donde, a partir de secuencias polipeptídicas formadas al azar, se produce la selección de un número corto de conformaciones (módulos estructurales proteicos), que son los que actualmente encontramos en todas las proteínas.

2.    Una segunda etapa donde la información conformacional sigue siendo prioritaria, pero permitiendo una dimensión de evolución secuencial coherente. En esta etapa, a partir de polipéptidos ya codificados genéticamente -y utilizando los mecanismos de generación de diversidad desplegados en la evolución biológica-, se va acumulando una enorme variabilidad en las secuencias de las proteínas, pero siempre condicionada por la continuidad de las conformaciones seleccionadas durante la etapa anterior.

Así, durante la etapa de evolución química prebiótica, los proteinoides, pregenéticos y desestructurados, debieron moldearse y seleccionarse por interacción directa con el medio -y con el concurso de proteinoides de tipo prión que, como ya hemos señalado, denominamos conformones, por su capacidad para propagar sus conformaciones (6)-; estableciendo, así, una línea de evolución conformacional adaptativa, que vulnera el dogma central de la biología molecular, ya que, como se sabe en las cepas priónicas, no sólo puede haber más de una conformación para una secuencia, sino que, además, una determinada conformación puede darse en un número mayor o menor de secuencias. Como veremos, la continuidad de información conformacional pregenética se ha mantenido y se mantiene en la filogenia, en la ontogenia y en la fisiología celular. Antes de pasar a la etapa genética, con el establecimiento del código genético, sólo apuntar que las interacciones conformacionales, en las etapas prebióticas, en un marco de péptidos pequeños -módulos esenciales que interaccionarían formando complejos puzzles proteicos de miniestructuras cuaternarias, anteriores a polipéptidos más largos formados genéticamente- podrían estar representadas en la función de reconocimiento antigénico de los linfocitos T, basada en la discriminación entre lo propio y lo ajeno a través de la interacción específica entre el receptor de la célula T (TCR) y el complejo formado por la proteína del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) y el péptido antigénico (7).  En la formación del complejo, se proponía que este proceso pudiera ocurrir como en el plegamiento de las proteínas, donde se forma un intermediario globular compacto, conocido como glóbulo fundido (molten globule), caracterizado por presentar una considerable proporción de estructura secundaria y un núcleo hidrofóbico fluctuante expuesto al agua. De la misma manera que el paso del glóbulo fundido a la estructura de plegamiento final exige la estabilización de la estructura globular mediante el empaquetamiento de los residuos hidrofóbicos, un proceso similar pudiera tener lugar durante la interacción de los péptidos antigénicos con las proteínas de histocompatibilidad. Así pues, la estructura básica del sitio de unión de las proteínas del MHC (sin tener en cuenta las variables polimórficas) constituiría la pieza maestra del puzzle conformacional que forman las pocas geometrías básicas de empaquetamiento estable de hélices alfa y láminas beta en el plegamiento de las proteínas.

Por su parte, en la etapa genética, la exigencia de mantener la coherencia entre los cambios en la secuencia de aminoácidos y las restricciones funcionales y estructurales de las proteínas propició mecanismos de variabilidad genética respetuosos con estas restricciones, como, por ejemplo, la hipermutación somática enzimática en la formación de anticuerpos específicos.

El sistema inmunitario como modelo de evolución adaptativa

Acabamos de ver dos ejemplos del sistema inmunitario relacionados con la evolución de las proteínas; no en vano, a la rama específica de este sistema se la denomina adaptativa, por lo que no es extraño que el sistema inmunitario sea considerado un modelo de evolución adaptativa rápida, ya que puede producir, a tiempo real, anticuerpos específicos frente a todo el universo antigénico, incluso frente a moléculas de síntesis que nunca se han dado en la naturaleza. Así, utilizando los procesos generadores de diversidad en los anticuerpos, característicos de los linfocitos B, se pueden producir los denominados anticuerpos catalíticos, donde -inmunizando con un análogo estable del estado de transición de un determinado sustrato- un anticuerpo monoclonal se convierte en una enzima específica.

El sistema inmunitario produce una gran diversidad, mediante mecanismos somáticos de recombinación genética e hipermutación dirigida, que le permiten reconocer todo el universo molecular, merced a la generación de un repertorio de alrededor de mil millones de anticuerpos distintos. Existen cuatro mecanismos básicos de generación de diversidad para los anticuerpos en los linfocitos B. Los tres primeros, se producen en el contexto de la recombinación somática, y sirven para construir las regiones variables de las inmunoglobulinas, aumentando la diversidad fundamentalmente de la CDR3, que es la región del sitio de unión al antígeno que más contacto presenta con éste. El cuarto, la hipermutación somática, actúa posteriormente -durante la respuesta secundaria-, sólo sobre el ADN ya reordenado, introduciendo mutaciones puntuales que afectan a las tres CDRs, modificando así la afinidad de las inmunoglobulinas. El antígeno selecciona, al modo darwiniano, las células B que, tras este proceso, presenten Igs con mayor afinidad hacia él. Este proceso de maduración de la afinidad, que implica al isotipo IgG, constituye un genuino proceso adaptativo durante la respuesta secundaria al antígeno.

Tanto las enzimas como los anticuerpos realizan su función de forma similar, uniéndose de forma específica a sus ligandos mediante el mismo tipo de interacciones débiles, y a través de cavidades que presentan una complementariedad, espacial y de cargas, que propicia la interacción. La intensidad de la unión entre antígeno y anticuerpo, o afinidad, depende de esta complementariedad. Así pues, en el caso de los anticuerpos catalíticos, la hipermutación somática, producida durante la segunda inmunización, mejora notablemente la eficacia de estos: el anticuerpo maduro presenta una afinidad de unión, por el antígeno, 30.000 veces mayor que el anticuerpo inmaduro. Además, mientras que el anticuerpo inmaduro sufre un notable cambio conformacional al unirse al antígeno -ajustándose al mecanismo de encaje inducido-; por el contrario, el anticuerpo maduro no experimenta un cambio apreciable, ajustándose a un mecanismo tipo llave-cerradura.

En el análisis estructural de los anticuerpos catalíticos obtenidos durante las respuestas inmunitarias primaria y secundaria, se pone de manifiesto la existencia de mecanismos pregenéticos, de generación de diversidad, basados en la dinámica y plasticidad conformacional de las proteínas frente a sus ligandos. Estos hechos darían en parte la razón al modelo del “molde antigénico” de Linus Pauling (1940). La plasticidad conformacional de los anticuerpos, obtenidos durante la respuesta primaria, les permite superar la relativa imperfección de su estructura para unirse al antígeno. La recombinación somática, que se produce en esta respuesta, aporta los aminoácidos que más interaccionan con el antígeno, y la geometría grosera del sitio de unión, que se adapta al antígeno mediante ajuste inducido. Por su parte, con la hipermutación somática se consigue una conformación estable, con la máxima complementariedad frente al antígeno, cambiando alrededor de diez aminoácidos del anticuerpo inmaduro al maduro. Estos cambios afectan fundamentalmente a la geometría completa del sitio de unión, refinando la cavidad que reconocerá específicamente al antígeno, logrando, así, un encaje del tipo llave cerradura.

Además del evidente interés práctico de esta técnica, se abre una interesante reflexión teórica acerca de la evolución de las proteínas en general, y de las enzimas en particular, según el siguiente modelo: estructuras enzimáticas poco específicas -cuya plasticidad conformacional podría facultarles la unión, con mayor o menor afinidad, por varios sustratos- paulatinamente irían adquiriendo mayor afinidad por algunos de ellos (se adaptarían y especializarían) a medida que algunos mecanismos genéticos primitivos, que implicasen recombinación y mutación (más o menos dirigida), perfeccionaran y estabilizaran estas estructuras (para una información más detallada ver Los anticuerpos catalíticos, en el capítulo 10 del libro de Ed. Síntesis (1998) Inmunología aplicada y técnicas inmunológicas).

La información conformacional en la filogenia, en la ontogenia y en la fisiología

A pesar de la plasticidad conformacional exhibida por los anticuerpos inmaduros, no podemos olvidar que el inmunitario es ya un sistema altamente especializado: posee un sofisticado aparato genético con el que genera un mil millonario repertorio de receptores antigénicos en las células B y T, BCRs y TCRs respectivamente. Por eso, aunque anteriormente hemos dicho que la plasticidad proteica es característica de una etapa pregenética, la singularidad del aparato genético, implicado en la generación de diversidad inmunológica, nos lleva a pensar que el sistema inmunitario responde, más bien, a un modelo muy especializado, dentro del más general de evolución genética.

Aunque, desde la formación del código genético, todos los polipéptidos se sintetizan con el concurso de los ARNs transferente, ribosómico y mensajero; en el mundo de las proteínas encontramos un abanico, de mayor o menor plasticidad conformacional, que va desde proteínas de especificidad múltiple, con un alto porcentaje de estructura desordenada, a otras con una estructura muy compacta y una especificidad única, que se ajustan al modelo llave-cerradura.

Los priones-conformones y las proteínas de choque térmico (HSPs), entre las que se encuentran los chaperones y las chaperoninas, son proteínas que despliegan una gran cantidad de información conformacional. Aunque disponen de porciones, mayores o menores, de estructura desordenada que les permite cierta plasticidad en sus interacciones con otras moléculas; su modo de actuación se apoya fuertemente en sus respectivos núcleos hidrofóbicos, ejerciendo un papel opuesto sobre otras proteínas: los priones-conformones inducen el cambio conformacional, y las HSPs contribuyen a mantener la conformación correcta -como, por ejemplo, los chaperones- en el plegamiento y acompañamiento de los polipéptidos recién sintetizados.

Se conocen múltiples procesos biológicos donde los priones (y conformones) actúan junto a las HSPs, seleccionando y propagando información conformacional. Así, la proteína de choque térmico Hsp90, además de chaperón, puede actuar también como acumulador o condensador molecular (capacitor), que le permite mantener ocultas las posibles conformaciones proteicas de una determinada cantidad de mutaciones del genoma, mediante la conservación de las estructuras previas a las mutaciones. En situaciones de estrés celular, abandona su función de conservación conformacional, y libera bruscamente los fenotipos proteicos acordes a las mutaciones. Estos fenómenos proporcionan el primer mecanismo molecular plausible para que una célula responda a su ambiente con un cambio fenotípico heredable. Igualmente, algunas proteínas priónicas, asistidas por chaperones, pueden adoptar dos isoformas, una de las cuales puede ser capaz de propagar y amplificar su malformación actuando como un molde sobre las isoformas normales.

En este sentido, mecanismos similares de estabilización de la isoforma formadora de oligómeros dentro de proteínas de tipo prión-conformón, en la mosca de la fruta, pueden estar implicados en la memoria a largo plazo (LTP).  La acumulación de estas isoformas podría ayudar a formar o estabilizar la memoria a largo plazo, mediante la creación de grupos de proteínas de larga vida en las sinapsis (8).

Igualmente, se han identificado en plantas alrededor de unas 500 proteínas candidatas a presentar un comportamiento priónico, que están implicadas en fenómenos de adaptación al ambiente a largo plazo. Generan, así, un tipo de memoria conformacional de las condiciones ambientales, transmisible de generación en generación (9).

Como vimos anteriormente, los priones-conformones, contradicen el dogma central de la biología molecular en varios aspectos, pero fundamentalmente en lo referente a la constricción de una determinada secuencia de aminoácidos con una única conformación y una determinada función. Además, es frecuente la relación entre priones-conformones y HSPs-chaperones. Las HSPs pueden, entre otras posibilidades, actuar como chaperones y acumuladoras de mutaciones silentes, controlando el fenotipo; así como ayudando a los priones-conformones a mantener el equilibrio entre sus estados inactivo y activo. Por su parte, los conformones podrían actuar fisiológicamente como selectores -y propagadores de la herencia estructural celular- de los cambios conformacionales proteicos liberados bruscamente por las HSPs, frente a cambios ambientales significativos.

En el paradigma proteocéntrico, la plasticidad pregenética de los conformones pudo actuar, durante la etapa prebiótica, sobre proteinoides -péptidos y polipéptidos con actividad enzimática poco específica-, seleccionando y propagando sus conformaciones. Es posible que algunos de estos proteinoides pudiesen comenzar a desarrollar una funcionalidad poco específica de chaperón. Todos estos tipos de proteínas tienen una, mayor o menor, proporción de estructura desordenada, que también contradice lo relativo a la prioridad y unicidad entre estructura y función, tal como reza el dogma central de la biología molecular: “es preciso una estructura tridimensional estable para realizar una determinada función única, y esa estructura y función vienen determinadas, genéticamente, por la secuencia de nucleótidos del ADN”.

En los últimos años del siglo XX, se ha visto que muchas proteínas de eucariotas exhiben una porción, mayor o menor, de estructura desordenada; son las denominadas proteínas intrínsecamente desordenadas o desestructuradas (IDPs o IUPs) que pueden adquirir una estructura terciaria estable cuando se unen, de forma poco específica, a diversos ligandos, que van desde pequeñas moléculas a moléculas grandes, como otras proteínas o ácidos nucleicos; supeditando, así, la estructura a las posibles funciones previas (la interacción con uno de varios ligandos posibles) o a procesos adaptativos frente a cambios ambientales, y dejando una información biológica conformacional, que también puede establecerse -en coherencia con un medio ambiente mantenido- como un tipo de herencia conformacional (10). Conviene subrayar la importancia funcional de las IUPs, ya que intervienen como reguladoras en procesos celulares clave, tales como transcripción, traducción, transducción de señales y ciclo celular; así como en muchos procesos de adaptación molecular.

Las IUPs no presentan un núcleo (core) hidrofóbico; y en ellas, además, predominan los aminoácidos hidrofílicos sobre los hidrofóbicos, lo que facilita la unión con diferentes ligandos, mediante ajuste inducido, en entornos acuosos. Las IUPs reconocen a su ligando en un proceso de coplegamiento o plegamiento sinérgico. Este proceso presentaría una analogía estructural con los intermediarios de plegamiento de las proteínas globulares, que van desde el estado desplegado de ovillo al azar al plegamiento globular, pasando por el glóbulo prefundido y fundido (molten globule). Por todo ello, es posible que su funcionalidad en la célula precise del concurso de otras proteínas (como las HSPs-chaperones y los conformones) que poseen tanto alguna región desestructurada como un potente núcleo hidrofóbico (core), que les proporciona estabilidad y capacidad de modificar a otras proteínas. Esta acción conjunta de los tres tipos de proteínas puede estar implicada en los principales procesos celulares y etapas biológicas, desde el origen de la vida, es decir: en la ontogenia, en la filogenia y en la fisiología celular. De hecho, en el post citado de 2017, se postula una coevolución entre conformones y proteinoides termales hidrofílicos poco específicos. A este respecto conviene resaltar que tanto los priones-conformones como las IUPs son muy resistentes a factores fisicoquímicos (calor, ácidos, radiaciones UV) característicos de ambientes extremos, como los que pudieron darse en la etapa prebiótica del origen de la vida. En esta etapa, pudo establecerse -antes de que se formara el código genético- una relación de coevolución molecular entre los conformones y los proteinoides desordenados primitivos. El posible fruto de esa relación sería la selección pregenética de las características propias o esenciales de las principales familias proteicas, definidas tanto por sus núcleos hidrofóbicos -que determinan sus conformaciones de empaquetamiento- como por sus periferias hidrofílicas, que determinan fundamentalmente la especificidad, esto es, la capacidad de unión a ligandos específicos. Por poner un ejemplo, del que hablamos anteriormente, en la superfamilia de las inmunoglobulinas, todos los anticuerpos tienen la misma estructura básica en sus dominios; pero los dominios variables portan unos lazos hipervariables que constituyen las tres regiones determinantes de la complementariedad (CDRs 1, 2 y 3). Como ya vimos anteriormente, estas regiones sufren cambios en el transcurso de la respuesta primaria a la secundaria frente al antígeno, con una maduración de la afinidad. Se pasa, así, de un mecanismo de ajuste inducido a otro de llave-cerradura.

En esta relación pregenética, los proteinoides, portadores de mucha estructura desordenada, se seleccionarían por su capacidad de unirse a ligandos clave del primitivo metabolismo (fundamentalmente relacionado con la interacción conformacional con el ARN), de forma cada vez más específica, y por su capacidad de cambio conformacional mediante interacciones hidrofóbicas con los conformones. De esta manera se pudieron seleccionar las conformaciones de los dominios de las principales familias de proteínas: básicamente, la especificidad se modelaría, funcionalmente, por contacto directo de la estructura desordenada con las moléculas del medio; mientras que los priones-conformones seleccionarían, y serían seleccionados, por el resultado funcional de la interacción hidrofóbica con los proteinoides. La función primitiva de las HSPs-chaperones debió aparecer poco después, proporcionando, fundamentalmente, estabilidad a todas las proteínas existentes. Este triunvirato proteico puede constituir el mecanismo general de adaptación al medio en el nivel supramolecular: las IUPs se moldearían funcionalmente por unión a nuevos ligandos; las HSPs participarían estabilizando y guardando la coherencia funcional de las estructuras proteicas resultantes, tanto las pregenéticas como las genéticas; y los conformones seleccionarían y propagarían las nuevas conformaciones.

Como se expone en el post de 2017, este mecanismo, pregenético, de información y herencia conformacional de las proteínas coevolucionó -en la etapa prebiótica- con la información conformacional del ARN (principal ligando de estas proteínas), y como resultado de esta coevolución se formó el código genético. Así, en el paradigma proteocéntrico, la primera célula tendría una naturaleza esencialmente eucariota, básicamente una arquea similar a un núcleo, con un metabolismo elemental limitado a la producción de proteínas, y una fisiología centrada en el tránsito de información externa, de la membrana celular al núcleo -rutas de transducción de señales-, y de respuesta adaptativa interna, del núcleo a la membrana celular. En el inicio y en el final de ambas rutas informativas debe estar presente la triada formada por IUPs, HSPs-chaperones y conformones. En este sentido, parece que tanto los priones-conformones, como las IUPs están sólo, o principalmente, presentes en los eucariotas, lo que reforzaría esta hipótesis. Además, este flujo de información, entre el primordio de célula eucariota (que denomino protocariota) y el medio externo, iría reforzado por una continua y contingente producción de vesículas de exocitosis (cargadas, al azar, de proteínas y ácidos nucleicos) que, sin propósito alguno, colonizarían el medio exterior, e interiorizarían y seleccionarían partes de su “metabolismo” mineral abiótico. Muchas de estas vesículas estarían abocadas a volver, por endocitosis, a las células protocariotas. De esta manera, se iría haciendo, lentamente y de forma exógena, el metabolismo energético. Así, en el paradigma proteocéntrico -con este continuo baile de exocitosis y endocitosis- se formarían tanto los eucariotas como todos los acariotas (entidades sin núcleo definido): el resto de las arqueas, las bacterias y los virus (ver post de 2017).  En este sentido, resulta interesante el que las regiones desestructuradas (características de eucariotas) no tengan actividad enzimática. Las enzimas específicas pudieron formarse, en la etapa genética, aumentando paulatinamente la afinidad desde reconocimientos de ajuste inducido a mecanismos del tipo llave-cerradura. Además, en el interior de las vesículas de exocitosis, tanto el material genético como las proteínas resultantes -ambos producidos de forma contingente, y necesaria, por la maquinaria nuclear que había iniciado su andadura- pueden seleccionarse, sin problemas de coherencia funcional, en su encuentro con el premetabolismo mineral exterior. Algunas de estas vesículas alcanzarían la vida libre como acariotas, y otras volverían por endocitosis a la célula protocariota, proporcionando, así, los nutrientes necesarios. En algunos casos, se podrían establecer relaciones de endosimbiosis, integrando, así, el metabolismo exógeno conquistado. Es muy probable que se estableciese una línea evolutiva de endosimbiosis (que, en determinados ambientes, puede continuar), en vez de tratarse de un hecho puntual. Así, el inicio del metabolismo energético eucariota sería por integración funcional, en una línea evolutiva de endosimbiosis sucesivas, de un metabolismo acariota exógeno.

Por otra parte, en apoyo de este modelo de adaptación pregenética -basado en la plasticidad conformacional de IUPs, HSPs-chaperones, y conformones-, está que las IUPs suelen estar en el centro de redes proteícas, que conectan rutas reguladoras y de señalización celular; esto resulta coherente con la hipótesis planteada que las situaría (junto con los otros dos elementos de la triada) en el comienzo y en el fin de las rutas informativas, de la membrana al núcleo y viceversa. En este modelo general de la adaptación de las proteínas al medio -como hemos visto en la maduración de los anticuerpos-, las proteínas más plásticas estarían en los extremos de las rutas (principio y final), y las menos plásticas hacia el centro. En el caso de que las rutas se encadenen formando redes, el punto de conexión coincide con los extremos previos. El crecimiento, la evolución de estas rutas, sería orgánico (por intuscepción) desde los extremos hacia el centro, por duplicación génica, y la consiguiente modificación mejorada del gen de la proteína anterior. Es posible que, en general, se vaya pasando desde los extremos, más plásticos, hacia el centro, más específico, cambiando reconocimientos del tipo ajuste inducido por otros del tipo llave-cerradura, con aumento de la afinidad. Igualmente, muchas rutas de transducción de señales son idénticas en su parte central y sólo varían en el inicio y en el final, con proteínas más plásticas, sobre todo en las que se sitúan en la membrana plasmática enfrentándose con los cambios del medio exterior. El cambio genético -por el que se puede pasar de la plasticidad proteica del ajuste inducido al reconocimiento tipo llave-cerradura- no es tan rápido en la evolución en general como lo es en la producción de anticuerpos. Además de que el sistema inmunitario posee un sistema muy sofisticado y singular de generación de diversidad para el reconocimiento antigénico, los anticuerpos son proteínas que circulan libremente por los humores del organismo, y en las que los cambios que afectan a sus regiones hipervariables sólo están implicados en la unión al antígeno. Pero, no obstante, no debemos olvidar que la clave fundamental en el proceso de discriminación entre lo propio y lo no propio, del sistema inmunitario de vertebrados, recae sobre los linfocitos T y su particular reconocimiento de lo propio y lo ajeno, sobre la que se basa la selección del repertorio de receptores de células T y la memoria inmunológica. Aunque los receptores antigénicos de las células T (TCRs), se forman por un mecanismo similar al de los anticuerpos, como hemos visto, reconocen al antígeno en forma de péptidos presentados en el interior de una hendidura de las proteínas de histocompatibilidad propias. Lo sorprendente aquí es que, cada individuo, sólo puede tener entre seis y doce proteínas de histocompatibilidad distintas. Esto supone un evidente cuello de botella para la presentación antigénica a millones de TCRs distintos. Sólo queda pensar en la enorme diversidad conformacional que pueden exhibir los péptidos en diferentes posiciones dentro de la hendidura (7). En general, los péptidos presentes en muchas funciones fisiológicas deben guardar relación conformacional con los módulos proteicos pregenéticos seleccionados durante la etapa prebiótica del origen de la vida.

La evolución del común de las proteínas es más lenta y coherente con la funcionalidad general del sistema en el que estén integradas. En este sentido, ante las nuevas exigencias funcionales, las proteínas tensionarán su plasticidad conformacional al máximo (y, con la participación de las HSPs-chaperones, incluso evitaran la manifestación fenotípica de algunas mutaciones favorables a esa nueva tendencia estructural) hasta que, en algún momento de estrés importante, las HSPs-chaperones liberen los fenotipos proteicos (productos de las mutaciones acumuladas), que, así, serán seleccionados por la coherencia funcional del conjunto. Por otra parte, las IUPs intervienen en muchas funciones de evidente implicación epigenética: metilaciones, acetilaciones, glicosilaciones, fosforilaciones, factores de transcripción, regulación de la transcripción y traducción, histonas, aminoacil-ARNt sintetasas, ensamblaje de grandes complejos proteicos, ribosoma, citoesqueleto, etc. Los polipéptidos desestructurados actúan como chaperones y proteínas HSPs (por ejemplo, en el estrés hidríco), y también forman parte de esta familia de proteínas, lo cual confirmaría la relación funcional ancestral de las HSPs-chaperones con las IUPS y priones-conformones; por lo que es probable que las HSPs-chaperones surgieran como una familia proteica con características funcionales y estructurales intermedias entre las otras dos.

Las IUPs parecen ser más ubicuas en la fisiología celular que los conformones. Al contrario de lo que suele ser el razonamiento habitual, esto no implica necesariamente una antigüedad mayor de las IUPs, sino que las propiedades de las IUPs constituyen la esencia de la especificidad proteica y de la adaptación al medio, sobre la base de la plasticidad de unión a multiples ligandos. Esta plasticidad de unión descansa sobre los abundantes residuos hidrofílicos de estas proteínas. Por su parte, los conformones tendrían un papel fundamental en el origen de la vida como selectores y propagadores de información conformacional, merced a su núcleo hidrofóbico. Este papel es fundamental en el establecimiento de las principales familias proteicas, definidas por su conformación de plegamiento. Las IUPs estarían implicadas en el establecimiento de las diferentes funciones específicas de estas familias.

En cualquier caso, convendría realizar una jerarquía de las proteínas por su ubicación, plasticidad y funcionalidad; es decir, habría que establecer una filogenia funcional-estructural de los principales sistemas y subsistemas de la célula eucariota, teniendo en cuenta las proteínas más plásticas y multifuncionales primero y las más específicas después; en el supuesto de que las proteínas más plásticas estarán en el inicio funcional de cada sistema en la ontogénesis, en la filogénesis y en la fisiología. Así, en las células, las proteínas más plásticas estarán en la membrana -en interacción con el medio-, y las rutas que llevan información hacia el núcleo (segundos mensajeros y transducción de señales; rutas epigenéticas; etc.) estarán automatizadas y serán universales. Sólo variará la entrada de información del exterior, y la llegada de información al final de la ruta interior.

Conclusiones

En el modelo de evolución de la información conformacional de las proteínas propuesto, hemos visto algunas particularidades de algunos sistemas, como el inmunitario, con mecanismos muy sofisticados de adaptación al reconocimiento molecular. Pero debemos extraer lo más general del detalle singular, y ver la lógica evolutiva de las proteínas en el encadenamiento de la plasticidad pregenética, la invariancia genética y la modulación epigenética, dentro de los sistemas celulares y pluricelulares.

El vacío abismal, que constatan los neurobiólogos, entre el conocimiento de regiones funcionales claves del cerebro, y el conocimiento de los potenciales mecanismos moleculares que intentan explicarlas, no puede rellenarse con enfoques parciales y reduccionistas. Aunque los proyectos de investigación no puedan salirse de estas limitaciones, es preciso tener presente algún tipo de marco teórico general, que sea crítico con las contradicciones del paradigma vigente.

BIBLIOGRAFÍA

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3.    White-Grindley, E. et al. Contribution of Orb2A Stability in Regulated Amyloid-like Oligomerization of Drosophila Orb2.  PloS Biol. (2014), 12(2): e1001786, doi: 10.1371/journal.pbio.1001786

4.    Bosiljka Tasic, et al. Shared and distinct transcriptomic cell types across neocortical áreas. Nature (2018) 563, 72-78.

5.    Blog: estructuraeinformacionbiologica.blogspot.com.es

6.    Ogayar, A., Sánchez-Pérez, M. Prions: an evolutionary perspective. International Microbiology (1998) vol. 1, nº 3, 183-190.

7.    Ogayar, A. Presentación antigénica y puzle conformacional. Una hipótesis (I y II). Inmunología (1991) Vol. 10, nº 1, 19-23; y nº 3, 97-103.

8.    Shorter, J., Lindquist, S. Prions as adaptative conduits of memory and inheritance. Nature Reviews Genetics (2005) vol. 6, nº 6, 435-450.

9.    Chakrabortee, S. et al. Luminidependens (LD) is an Arabidopsis protein with prion behavior. PNAS (2016) vol. 113, nº 21, 6065-6070.

10.  Tompa, P. Intrinsically unstructured proteins. Trends in Biochemical Sciences (2002), vol. 27, nº 10, 527-533.