INTERACCIÓN, ESTRUCTURA E INFORMACIÓN BIOLÓGICA

Estructura e información en el Universo

En la página 20 del libro La historia más bella del mundo, el astrofísico Hubert Reeves nos cuenta, de forma didáctica, que: “El gran descubrimiento de este siglo (el XX) es que el Universo no es inmóvil ni eterno…., que tiene una historia, no ha cesado de evolucionar, enrareciéndose, enfriándose, estructurándose…., esta evolución sucede desde un pasado distante….Sólo es un caldo de materia informe a una temperatura de millones de grados. Es lo que se ha llamado el “Big Bang”…. Lo consideramos el instante cero de nuestra historia”….

Más adelante (pg. 34): “La historia del Universo es la historia de la materia que se organiza”. Y en la pg. 36: “ En el inicio, el Universo es una crema espesa de partículas elementales: electrones, fotones, cuarks, neutrinos…, gravitones, gluones, etc….Los cuarks se asocian en protones y neutrones. Más tarde, estos se reunirán  en átomos, que formaran moléculas simples, que a su vez compondrán moléculas mas complejas, que….”. En la pg. 38: “ Las cuatro fuerzas de la física han dirigido la reunión de partículas, átomos, moléculas y de las grandes estructuras celestes…

Pero el calor disocia todo en los primeros tiempos y se opone a la formación de estructuras….

Fue necesario, entonces, que el Universo se enfriara para que las fuerzas pudieran actuar e intentar las primeras combinaciones de la materia….

¿Por qué hay fuerzas? Hoy sabemos que en todas partes son las mismas, de aquí a los confines del Universo, y que no han cambiado en absoluto desde el Big Bang”.

Y en la pg. 41: “Se puede decir que, en cierto modo, la complejidad, la vida y la conciencia ya estaban en potencia desde los rimeros instantes del Universo, que estaban “inscritas” en la forma misma de las leyes. Pero no como “necesidad”, sino como posibilidad”.

A continuación vamos a apoyarnos  en estos párrafos de Hubert Reeves sobre la organización del Universo, para abordar el problema de la información biológica desde un enfoque monista, teniendo en cuenta la necesidad de conectar la biología con la evolución general del Universo y sus leyes. No hay camino, no hay religión alguna, sólo es pura termodinámica (calor y temperatura): según sea la temperatura, la materia se integra o se desintegra en niveles de integración crecientes o decrecientes. En determinadas condiciones termodinámicas hay una tendencia universal a la complejidad estructural, fruto de la continua interacción de la materia, y la vida es una de sus manifestaciones.

Dada la universalidad de las cuatro fuerzas, y dada la estrecha relación entre materia y energía, podemos afirmar que no hay fuerzas sin partículas materiales, y que las primeras se manifiestan mediante interacción entre las segundas siempre que la temperatura lo permita. La interacción entre partículas y las fuerzas resultantes son consustanciales a la materia; y de ella emerge la estructuración de la materia en niveles de complejidad creciente. Además de la estructuración de la materia, la interacción determina las propiedades, procesos y fenómenos materiales. De todo lo dicho hasta ahora, va asomando claramente una relación entre la interacción y estructura de la materia con algún tipo de información.

Estructura e información biológica

Veamos que entendemos por información en general, y por información biológica en particular.

Sabemos que el término estructura atiende a la organización establecida en un cuerpo o en un conjunto, mediante determinadas distribuciones, disposiciones o relaciones entre sus elementos o partes. Por su parte, la acepción filosófica de información se refiere a dar forma o substancia a una cosa.

Así, buscando en un diccionario de filosofía, encuentro INFORMACIÓN: ….”La expresión matemática de información es idéntica a la expresión de entropía tomada con signo inverso. Y así como la entropía de un sistema expresa el grado de su desorganización, la información proporciona la medida en que dicho sistema está organizado. Así entendida, la información constituye un estado interno del sistema, del proceso tomado en si mismo, y puede ser denominada información estructural”.

Así pues, podemos concluir provisionalmente que desde, al menos, el Big Bang la materia se organiza en niveles de integración y complejidad crecientes -merced a la constante interacción mediante campos físicos de fuerzas- almacenando así información estructural. Es decir, la información en el Universo está determinada por la interacción (campo físico) y por la estructura o forma resultante, que informa las siguientes interacciones.

Sin meterme a fondo en la teoría de niveles, conviene resaltar que, a pesar del aparente caos de un Universo cambiante, los individuos o entidades de cada nuevo nivel de integración energético-material de la realidad, integran a todos los inferiores: partículas elementales, nucleones, átomos, moléculas, células, individuos pluricelulares; y no existe un nivel de integración con cualquier combinación al azar de los inferiores.

Por este motivo, conviene distinguir el concepto nivel de integración (constituido por individuos con unidad y existencia independiente) del concepto nivel de organización o complejidad (donde podemos admitir individualidades que nunca han existido libremente, como orgánulos, tejidos, órganos, etc.) para definir procesos de diferenciación y complejidad de las partes de un todo unitario (célula, individuo pluricelular).

Con estas premisas, quizá ya podamos plantearnos: ¿Es la información biológica una singularidad en el Universo?

En una primera aproximación podría parecer que si, ya que para el paradigma biológico actual, variacionista y genocéntrico, la fuente de información es genética, ya que se almacena y emana del ADN (mediante la ordenación secuencial de las cuatro bases nitrogenadas de sus nucleótidos constituyentes), fluye unidireccionalmente al ARN, y termina expresándose (mediante el código genético) en la estructura y función de las proteínas.

En este punto conviene adelantar la analogía que existe (de ahí su nombre) entre el código genético y el lenguaje humano escrito, para plantearnos otra cuestión: ¿Es la información humana una singularidad en el mundo animal?

Sabemos que si, que el lenguaje nos hace singulares, pero ¿qué tenemos en común y qué de diferentes con los animales? De momento sólo dejamos planteada la cuestión. Más adelante la abordaremos de nuevo, pero debemos entender que el lenguaje humano, en todas sus formas, es un producto más de nuestra evolución biológica (no una creación especial) que se puede explicar por nuestro origen animal, nuestra naturaleza social y nuestra evolución cultural.

Así, volviendo al problema de la información biológica, la Biología debe plantearse el conectar con el concepto, más general, de la información de la materia en el Universo para entender tanto el origen como la naturaleza de la información en los seres vivos, y además debe plantearse este problema en el marco de la rampa de la evolución molecular que condujo a las biomoléculas informativas (proteínas, ARN y ADN).

Es ampliamente admitido que, aunque el ADN almacene la información genética, las proteínas son las biomoléculas informativas que hacen cosas en el mundo de la biología molecular: determinan la forma y la estructura de la célula, gobiernan el metabolismo y están implicadas en los procesos de reconocimiento molecular. Y además hacen todas esas cosas merced a la información conformacional que portan en la disposición singular de sus átomos en su estructura tridimensional, lo que les permiten acciones moleculares específicas, frente a sus ligandos, mediadas por enlaces débiles (interacciones hidrofóbicas, enlaces de hidrógeno, enlaces iónicos y fuerzas de Van der Waals).

Pero además, las proteínas son estructuras muy plásticas. Muchos de los enlaces covalentes presentes en una cadena polipeptídica tienen libertad de giro, lo que confiere una gran dinámica conformacional al esqueleto peptídico. Las proteínas vibran, se dice que parece que “respiran”. Cualquier proteína puede potencialmente adoptar un gran número de formas diferentes o conformaciones, dependiendo, entre otras cosas, del ambiente molecular y de su dinámica funcional. 

La función biológica de una proteína depende de los grupos funcionales, expuestos en su superficie, agrupados en los centros de unión a los ligandos  (cavidades que la proteína forma según sea su particular dinámica de plegamiento y conformación). Así, por ejemplo, las proteínas alostéricas cambian reversiblemente de forma cuando los ligandos se unen a su superficie. Los cambios conformacionales producidos por un ligando pueden condicionar la unión de otro ligando, y así sucesivamente, formando rutas o circuitos funcionales de cambios conformacionales.

Así pues, como ya vimos en entradas anteriores, no es cierto que la información genética contenida en la secuencia de aminoácidos determine inexorablemente ni el plegamiento ni la conformación de las proteínas, como bien saben los bioinformáticos que intentan encontrar programas para su predicción a partir de sus secuencias.

Del genocentrismo al proteocentrismo

El problema que se plantea es similar al clásico del huevo y la gallina: ¿qué fue antes? Es decir, aquí debemos plantearnos si la información conformacional de las proteínas es expresión de la información genética secuencial del ADN o si, como pienso, ésta es un instrumento que utilizan las proteínas en los distintos niveles y etapas de la evolución biológica (precelular, celular y pluricelular). Esta es una polémica antigua en la Biología, con diversos matices que, por ahora no voy a abordar en su perspectiva histórica. Sólo quiero plantear que la Biología necesita un cambio: pasar del paradigma genocéntrico actual a un paradigma proteocéntrico. En este cambio, el ADN aparecería como el resultado escrito de la evolución “cultural” molecular de las proteínas (por seguir con la analogía lingüística de la información genética), con unos pocos textos editados (los genes) y muchos borradores (pseudogenes y otras secuencias metidas en el “saco” de lo denominado como ADN basura).

A continuación voy a presentar algunos argumentos a favor de esta hipótesis:

·      De la información conformacional a la secuencial

De forma coherente con la evolución de la información material en el Universo, asociada a la estructuración en niveles de integración creciente, la evolución de las proteínas debió pasar por una primera etapa, prebiótica, donde se seleccionaron muy pocas estructuras secundarias y los módulos básicos de las estructuras tridimensionales (que, posteriormente, irían evolucionando a las estructuras terciarias y cuaternarias conocidas). En esta etapa, como ya ampliaremos en otra entrada posterior, tendrían un papel especial los conformones (priones con actividad fisiológica). En este nivel de información tridimensional aumenta el número de estructuras seleccionadas. Pero donde se dispara el número es en la estructura primaria (información secuencial), que aparecería en una etapa ya biológica con la interacción espacial proteínas/ARN, primero, y, posteriormente, con la formación del ADN. Desde este momento las tres moléculas coevolucionan.

En esta etapa de la evolución la multiplicación de información secuencial es similar a la de los textos de la humanidad. El ADN almacenaría la “cultura” molecular de las proteínas.

·      Código genético conformacional y código genético secuencial

Sabemos que el código genético es degenerado, y que se da el denominado balanceo de la tercera base en los tripletes o codones del ARNm. Este es un código secuencial, mediante el cual se descifra la información genética almacenada en el ADN, para traducirla en la secuencia de aminoácidos de una cadena polipeptídica. De nuevo, y en coherencia con lo anteriormente dicho, este código secuencial sería un resultado posterior, y más acabado, de la coevolución inicial entre proteínas y ARN. 

Modelo de ARNt

Esta interacción inicial produciría un código conformacional primitivo, que no es degenerado, y se manifiesta en las interacciones específicas entre cada uno de los veinte aminoácidos con sus ARNt correspondientes, mediadas por veinte enzimas aminoacil-ARNt-sintetasas específicas de ambos (ARNt y aminoácidos). 
Cada sintetasa reconoce específicamente un aminoácido y el bucle D de su ARNt correspondiente. Es decir, si en el código genético secuencial a un determinado aminoácido le pueden codificar hasta seis tripletes distintos, los seis ARNt correspondientes (cada uno con su anticodón) tendrán todos el mismo bucle D que reconocerá la aminoacil-ARNt-sintetasa específica.

·      Análisis genómico y proteómico

El análisis de los genomas investigados, especialmente el del genoma humano, nos revela, entre otras cosas, que el tamaño del genoma de un organismo no está directamente relacionado con su complejidad biológica. Así, mientras que, sorprendentemente, en humanos se han detectado entre 20.000 y 25.000 genes, la planta Arabidopsis tiene 25.706, el nematodo C. elegans 18.266, la mosca Drosophila 13.338 y la levadura Saccharomyces aproximadamente 6.000.

Además, el genoma humano se asemeja un 98% al del chimpancé y un 60% a la mosca Drosophila melanogaster. Por otra parte, se estima que el 95% del genoma es ADN basura, aunque pudiera tener alguna función.

Pero lo más desconcertante, desde un punto de vista genómico, es que hay más proteínas que genes. Esto es, más mensajes funcionales que genes; y aún más mensajes si tenemos en cuenta el aumento de información causal y casual (contingente) contenida en las rutas o circuitos funcionales de cambios conformacionales de algunas proteínas.

Por su parte, el análisis proteómico nos revela que el conjunto de proteínas expresadas por un genoma experimenta un gran dinamismo:

Ø Dirigen y regulan la expresión génica.

Ø Son modificadas, después de su síntesis, por otras proteínas.

Ø Interaccionan entre si, formando estructuras proteicas complejas (rutas o circuitos funcionales de cambios conformacionales, complejos enzimáticos, máquinas proteicas).

La Biología actual explica que varios fenómenos pueden generar mayor complejidad en las proteínas expresadas en los eucariontes superiores de la anticipada a partir del análisis genómico:

1.   El corte y empalme alternativo (splicing) de un pre-ARNm da lugar a diferentes ARNm a partir de un mismo gen, en diferentes tipos de células o en distintas etapas del desarrollo. El corte y empalme alternativo puede estar regulado por proteínas de unión al ARN que se unen a secuencias específicas cerca de los sitios de corte y empalme regulados.

2.   Variaciones en la modificación postraduccional de algunas proteínas.

3.   Diferencias cualitativas en las interacciones entre proteínas y su integración pueden contribuir significativamente a las diferencias en la complejidad biológica entre los organismos.

4.   Además existe el proceso denominado edición del ARN (RNA editing) que cambia las secuencias del pre-ARNm en el núcleo. De estos cambios resulta un ARN maduro con una secuencia diferente a la de los exones correspondientes en el ADN genómico. La consecuencia final de este proceso es una proteína funcionalmente diferente.

Parece claro que todos estos procesos implican a proteínas manejando ARN, modificando, interaccionando y, en definitiva, organizando estructuras con otras proteínas; esto es creando genuina información biológica.

El agente y el objeto: La proteína y el gen

Desde esta perspectiva proteocéntrica, los genes deben ser considerados como instrumentos que utilizan las proteínas para garantizar la formación de polipéptidos que sean coherentes con otros de su “población molecular” y con su función. Para ello, los polipéptidos deben conservar determinados aminoácidos en sus secuencias, denominados motivos, que garanticen la interacción con otros polipéptidos específicos (especificidad de especie) y con sus moléculas ligandos (especificidad de función).

Por otra parte, los genes también son un instrumento importante para lo que podríamos denominar “baraje” modular, que implicaría la construcción de nuevas proteínas a partir de los módulos proteicos o dominios codificados en los exones. Por duplicación y baraje genético también se consiguen nuevas pautas en el desarrollo ontogénico, como los genes Hox.

No obstante la importancia que tiene para la evolución biológica la progresiva complejidad y variabilidad que va adquiriendo el objeto genético (los genes como instrumento de las proteínas), la genuina variación fenotípica surge de la interacción entre proteínas y su medio molecular, de la que la variación genética es resultado y punto de partida sucesivo, a la vez.

En este sentido, ocurre igual con los avances tecnológicos y la evolución humana, donde los principales saltos de nuestra evolución cultural tienen que ver con avances en la información: desde la aparición del lenguaje oral (con la que nos distinguimos como especie social) hasta los sucesivos avances de la comunicación escrita, de los que destacaremos la imprenta y la informática. Aunque aquí es, a primera vista, más fácil distinguir el agente (el sujeto) del objeto, no olvidemos algunas acepciones del concepto de alienación o enajenación, donde el producto se vuelve ajeno a su productor y lo domina, esto es, el objeto (producto de la actividad humana) aparece con vida propia. Más adelante volveremos sobre esto.

La evolución biológica requiere variación y herencia de esa variación que le dé coherencia evolutiva. Esto es consecuencia de una de las características fundamentales de la teoría de niveles de integración: todo nivel emergente debe evolucionar sobre la estabilidad de las conquistas evolutivas del nivel inferior. Así, aunque el surgimiento de la célula se hizo sobre la conquista de los mecanismos genéticos de síntesis de proteínas, condicionantes de la evolución posterior, no debemos dejar de situar el carro detrás de los bueyes para poder avanzar. 

El proceso evolutivo avanza merced a las interacciones entre proteínas y entre éstas y su medio molecular, del que los ácidos nucleicos forman parte. En este sentido, el denominado “ADN basura” vendría a ser el resultado evolutivo de la peripecia de las proteínas que evolucionan, entre otros factores ambientales, sobre la plantilla genética que asegura su producción coherente. Sería algo así como las notas o borradores de los textos, producidos por las proteínas, y que la selección natural editará como genes.

Esta idea instrumental y proteocéntrica del genoma permite entender muchas paradojas de la genética. Así, por ejemplo, sabemos que algunos genes pequeños de una hebra del ADN pueden, en realidad, estar situados dentro de los intrones de otros genes más largos de la otra. En este caos genético, ¿cómo puede una mutación mejorar ciegamente un producto si, además, influye en otras proteínas de la misma hebra y de la complementaria? Este caos se entiende mejor si, en vez de entidades que se expresan espontáneamente, los genes se consideran como textos manejados por las proteínas; de la misma manera que un escritor maneja sus notas, sus borradores y sus libros, para editar un texto.

Genotipo y fenotipo. Mérito y alcance de la Genética

El fenotipo no es la mera manifestación de un genotipo sino la consecuencia de un proceso más o menos complejo de interacciones y actividad proteica. La única relación directa genotipo-fenotipo es la secuencial, ni siquiera la conformacional, donde se relacionan, mediante el código genético, la secuencia lineal de bases nitrogenadas del ADN (genotipo) con la secuencia lineal de aminoácidos de un polipéptido (fenotipo).

El gran mérito de Mendel fue el desentrañar el mecanismo de transmisión de los factores de herencia (posteriormente denominados genes) con una concepción de herencia particulada, como si fueran dados o monedas.

Cuando lanzamos un dado o una moneda, podemos calcular la probabilidad teórica de un suceso determinado con ellos: sacar cara, cruz, cinco, par, impar, etc. Posteriormente se puede ver que para que los resultados observados se aproximen a los esperados es conveniente realizar un número muy alto de experiencias. Mendel eligió muy bien los organismos y los caracteres heredables observados y, a ciegas, sin saber qué tipo de “dado” o “moneda” tenía entre manos, realizó sus cruces y observó. De estas observaciones sacó sus leyes, y lo universal de sus leyes tuvo que ver con su hipótesis de que cada carácter estaba determinado por dos factores hereditarios (paterno y materno) que, posteriormente se vio se transmitían igual que lo hacen los cromosomas durante la meiosis gametogénica. Con la posterior determinación de que el ADN de los cromosomas es el material genético se averiguó la naturaleza química del “dado” o “moneda” genética. Pero también se vio que todo era más complejo que un simple juego de azar.

Con las leyes de Mendel se estableció la relación “un gen un carácter” sin precisar la naturaleza del mismo: estructural, funcional, de comportamiento, patológico, etc. Prácticamente se estableció una relación, teleológica y casi teológica, del tipo: “dado un carácter hereditario cualquiera, detrás de él alguien habrá colocado el gen correspondiente”.

Aquí la Genética, en vez de abandonar su posición genocéntrica, se encerró en dogmas centrales y en abstracciones matemáticas, asfixiando el alma viva de la Biología (fundamentalmente la biología evolucionista que acababa de nacer con Darwin).

Estas abstracciones matemáticas estaban justificadas en Mendel y poco más, pero desde que se averiguó que la relación directa entre genotipo y fenotipo es secuencial, todo lo demás debe ser bioquímica y fisiología, sensu lato, nada más.

Sobran, pues, todos los artificios complejos para seguir manteniendo el genocentrismo: epistasias, mendelismo complejo, herencia no mendeliana, entre otros, donde los genes tienen el carácter substantivo de “mensaje fenotípico”, cuando realmente sólo son portadores de una información secuencial para construir un polipéptido. Además, como vimos anteriormente, los números de los análisis genómicos cantan: no sólo compartimos el 99% de la secuencia de genes con el chimpancé, sino que tenemos prácticamente el mismo número de genes que el nematodo Caenorhabditis elegans. La evidente desproporción entre la complejidad del nematodo y la de los humanos no favorece la importancia que, actualmente, le damos a los genes como determinantes biológicos de casi todo. Está claro que ni la complejidad humana ni la del nematodo viene determinada por los genes.

Estructura cuaternaria de un anticuerpo

En la década de los 60, del siglo pasado, los cálculos sobre el número de genes en humanos no bajaban de cien mil, aunque algunos entusiastas los ampliaban a millones, según las necesidades de mensajes. Así, por ejemplo, la Inmunología planteaba el problema del origen genético de la diversidad de los anticuerpos: ¿cómo es posible explicar mediante la genética clásica que seamos capaces, los humanos, de sintetizar anticuerpos específicos frente a decenas de millones de determinantes antigénicos diferentes? Además se estimaba que, por cada determinante antigénico o epítopo, se producen más de cien anticuerpos específicos distintos, que reconocen este epítopo con diferentes grados de afinidad.

En consonancia con el dogma central de la Biología molecular, la corriente mayoritaria de pensamiento, en Inmunología, mantenía que la línea germinal debía contener un gen para cada uno de los polipéptidos que integran los anticuerpos, y que con los 3.000 millones de pares de bases del ADN había suficiente para ello.

En 1965, William J. Dreyer y J. Claude Bennett propusieron la hipótesis somática, donde se postulaba que, para formar los polipéptidos de los anticuerpos, la línea germinal contendría muchos genes V (uno por cada una de las posibles regiones variables) y un solo gen C para la región constante. A medida que la célula madurara, se seleccionaría al azar uno de los genes V, que se combinaría con el gen C para crear un fragmento único de ADN que codificaría el polipéptido completo de un determinado anticuerpo.  Estos postulados chocaban frontalmente con los principios doctrinales de la época. Se consideraba que el genoma debe permanecer intacto a lo largo de todo el desarrollo del organismo, y que tan sólo se produce recombinación durante el proceso de la meiosis.

Sin embargo, en la década de los años 70, la aplicación de las técnicas del ADN recombinante al estudio de los genes de las inmunoglobulinas demostró que estos sufren reordenación somática y que ésta es mucho más complicada de lo que Dreyer y Bennett suponían. Así pues, el grupo de P. Leder (1974) y sobre todo el de S. Tonegawa (1976) descubrieron en los procesos de reordenación somática de minigenes V D y J del ADN, de los linfocitos B, los responsables de la enorme diversidad que exhiben las regiones variables de los anticuerpos.

Teoría de niveles y fenotipos

En el enfoque proteocéntrico estos “mensajes” son el resultado de las interacciones proteína-proteína (rutas de interacciones conformacionales y máquinas proteicas) y proteína-ligando (incluidos el ADN y el ARN) en una suerte de ecología molecular.

Desde una perspectiva de niveles de integración, conviene distinguir tres niveles de desarrollo y tres niveles de fenotipo: proteico (secuencial y conformacional), celular y pluricelular.

Hay que correlacionar los tres niveles de desarrollo con lo que va en vanguardia y lo que está automatizado en la evolución. Así, por ejemplo, en la evolución del cerebro en capas, donde la capa más externa es la más abierta a las fluctuaciones ambientales, mientras que las más internas son las más automatizadas.

En estos niveles, más determinados genéticamente o más abiertos a alternativas celulares más complejas, deben actuar proteínas con menor o mayor jerarquía de plasticidad conformacional: tipo llave-cerradura, ajuste inducido, proteínas alostéricas, chaperones, priones).

Pero además de la coherencia de los niveles biológicos, y de su información intrínseca, hay que prestar atención a la coherencia entre cada nivel y su medio ambiente, determinante de su particular evolución.

Así, por ejemplo, en la evolución humana, que presenta un gran número de conquistas en poco tiempo, no sólo no hay un gen del habla, sino que tampoco hay un gen del lenguaje escrito, del cálculo infinitesimal, de la mecánica cuántica ni de ninguna de las grandes conquistas culturales; lo que hay es una base biológica de especie (evidentemente no sólo genética) que interacciona con el medio humano social y cultural. De estas interacciones resultan nuevas conquistas culturales que complejizan el medio humano y permiten interacciones más complejas, y así sucesivamente.

Es decir, en general, las interacciones entre el ser vivo y su medio van tejiendo una red de relaciones causales y contingentes (auténtica información estructural), cuya coherencia histórica constituye uno de los polos de la herencia biológica sobre la que opera la selección natural.

En definitiva, la genética debería rendirse a la evidencia de que los organismos vivos tienen muchos menos genes que mensajes funcionales, y que éstos tienen otra naturaleza.